Einzelne und mehrfache intravenöse Verabreichung von Estetrol (E4) bei gesunden erwachsenen Freiwilligen

Einschlusskriterien:

• Frauen vor der Menopause im Alter von 18 bis 45 Jahren, die keine oralen Kontrazeptiva einnehmen oder
• Männer im Alter von 18 bis 60 Jahren, die bereit sind, vom Screening bis 4 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine adäquate Empfängnisverhütung anzuwenden;
• Body Mass Index (BMI) > 18,0 kg/m2 und < 30,0 kg/m2 und Körpergewicht ≥ 45,0 kg;
• Kontinuierliche Nichtraucher, die innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening keinen Tabak oder keine nikotinhaltigen Produkte verwendet haben. Cotininspiegel im Urin beim Screening < 200 ng/mL;
• Kann und ist bereit, ab 48 Stunden (2 Tage) vor jeder Aufnahme am Studienort bis zur Entlassung auf Tabak, alkohol-, koffein- und xanthinhaltige Getränke oder Lebensmittel (z. B. Kaffee, Tee, Cola, Schokolade, Energiegetränke) zu verzichten ;
• Normale 12-Kanal-EKG-Befunde, wie vom Prüfarzt beim Screening und Check-in beurteilt und durch jedes der unten aufgeführten Kriterien belegt:
• Normaler Sinusrhythmus (Herzfrequenz zwischen 50 bpm und 100 bpm, einschließlich);
• Fridericia-korrigiertes QTc (QTcF)-Intervall ≤450 ms;
• QRS-Intervall ≤120 ms und bestätigt durch manuelles Überlesen, wenn >120 ms;
• PR-Intervall ≤220 ms
• Gute körperliche und geistige Gesundheit, wie vom Prüfarzt beurteilt und anhand der medizinischen und chirurgischen Vorgeschichte, der körperlichen Untersuchung, der Vitalfunktionen oder der Labortests festgestellt, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt wurden; Bei weiblichen Probanden muss die körperliche Untersuchung eine Brustuntersuchung und eine gynäkologische Untersuchung einschließlich eines transvaginalen Ultraschalls (TVUS) und eines Zervixabstrichs (Papanicolaou [Pap]) umfassen, wenn sich die Probandin in den letzten 18 Monaten keiner unterzogen hat;
• Frauen im gebärfähigen Alter und fruchtbare männliche Probanden mit einem Sexualpartner anderen Geschlechts müssen bereit sein, vom Screening bis 4 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Doppelbarriere-Verhütungsmethode anzuwenden;
• Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung (IC) abzugeben;
• In der Lage, die Protokollanforderungen, Anweisungen und protokollierten Einschränkungen zu verstehen und einzuhalten;
• Venöser Zugang ausreichend, um eine Blutentnahme gemäß Protokoll zu ermöglichen.

Ausschlusskriterien:

• Niereninsuffizienz, bestimmt durch glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 60 ml/min/1,73 m2;
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von Lebertumoren, Lebererkrankungen oder Leberschäden, wie durch abnormale Leberfunktionstests angezeigt [Alanin-Transaminase (ALT) oder Aspartat-Transaminase (AST) > 2x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Bilirubin > 1,5 ULN]. Jeder einzelne Parameter, der um mehr als das 1,5-fache des ULN erhöht ist, sollte vor der Aufnahme/Randomisierung einmal erneut überprüft werden;
• Schwangere oder stillende Frauen;
• Frauen in den Wechseljahren und nach der Menopause. Menopause ist definiert als mindestens 12 Monate spontane Amenorrhoe ohne andere medizinische Ursache;

• Verwendung von östrogen- oder gestagenhaltigen Arzneimitteln. Vor dem Screening ist eine Auswaschphase erforderlich bei Verwendung von:

  1. vaginale Hormonprodukte (Ringe, Cremes, Gele): Auswaschung von mindestens 4 Wochen;
  2. transdermales Östrogen oder Östrogen/Gestagen: Auswaschung von mindestens 4 Wochen;
  3. orales Östrogen und/oder Gestagen: Auswaschung von mindestens 4 Wochen;
  4. intrauterine Gestagentherapie: Auswaschung von mindestens 4 Wochen;
  5. Gestagenimplantate oder Östrogen allein injizierbare medikamentöse Therapie: Auswaschung von mindestens 3 Monaten;
  6. Östrogen-Pellets-Therapie oder injizierbare Progestin-Medikamententherapie: Auswaschung von mindestens 6 Monaten.
• Frauen, die klinisch signifikante Befunde haben, die der Prüfarzt bei der Brustuntersuchung und/oder bei der Mammographie/Ultraschalluntersuchung (durchgeführt nur, wenn der Prüfarzt dies für notwendig erachtet) festgestellt hat, die verdächtig auf eine maligne Brust sind (allerdings sind durch Ultraschall bestätigte einfache Zysten erlaubt);
• Frauen, die einen Pap-Test mit atypischen Plattenepithelzellen unbestimmter Signifikanz (ASC-US oder Klasse II) oder höher (low-grade squamous intraepithelial läsion [LSIL]) oder atypische Plattenepithelzellen der Klasse III und höher haben, können hochgradige Plattenepithelkarzinome nicht ausschließen intraepitheliale Läsion [HSIL] [ASC-H], HSIL, dysplastische oder maligne Zellen). Hinweis: ASC-US oder Klasse II ist zulässig, wenn ein Reflextest auf das humane Papillomavirus (HPV) durchgeführt wird und negativ für das Onkogen HPV mit hohem Risiko ist;
• Vorgeschichte einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung (z. B. oberflächliche oder tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Angina pectoris usw.) oder Familiengeschichte ersten Grades von venöser Thromboembolie (VTE);
• Anamnese bekannter erworbener oder angeborener Koagulopathie oder anormaler Gerinnungsfaktoren, einschließlich bekannter Thrombophilie;
• Anamnese oder Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes eine sichere Studienteilnahme ausschließen oder Studienverfahren/Bewertungen beeinträchtigen würde (z. B. instabile Herz-Kreislauf-Erkrankung, Typ-I- oder Typ-II-Diabetes, schwere psychiatrische Störung, Krampfanfälle, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes). , relevante gynäkologische Pathologie,…);

• Für nicht-hysterektomierte Probanden:

  1. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Gebärmutterkrebs, Endometriumhyperplasie, gestörten proliferativen Befunden; oder
  2. Vorhandensein von Endometriumpolypen; oder
  3. nicht diagnostizierte vaginale Blutungen oder nicht diagnostizierte anormale Uterusblutungen innerhalb der letzten 6 Monate; oder
  4. Endometriumablation; oder
  5. jede Uterus-/Endometriumanomalie, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Anwendung einer Östrogentherapie kontraindiziert. Dies schließt das Vorhandensein oder die Vorgeschichte einer Adenomyose oder eines signifikanten Myoms ein
• Patienten mit unzureichend behandelter Hyperthyreose mit abnormem Schilddrüsen-stimulierendem Hormon (TSH) und freiem Thyroxin (fT4) beim Screening. Probanden mit niedrigem TSH sind zugelassen, wenn fT4 beim Screening im normalen Bereich liegt;
• Probanden mit Laborwerten für Nüchternglukose über 125 mg/dl (> 6,94 mmol/l) und/oder glykiertem Hämoglobin über 7 %;
• Anomalien der Vitalfunktionen (systolischer Blutdruck unter 90 oder über 150 mmHg, diastolischer Blutdruck unter 40 oder über 90 mmHg oder Herzfrequenz unter 50 oder über 100 bpm) beim Screening;
• Patienten mit Dyslipoproteinämie (Low Density Lipoprotein [LDL] >190 mg/dl [>4,91 mmol/l] und/oder Triglyceride >300 mg/dl [>3,39 mmol/l]);
• Probanden, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studiendosis verschreibungspflichtige Medikamente, rezeptfreie (OTC) Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel (einschließlich Vitamine) oder pflanzliche Heilmittel einnehmen, mit Ausnahme von Paracetamol mit maximal 1 g/Dosis und maximal 3 g/ Tag mit einem minimalen Dosisintervall von 6 h.
• Probanden, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Impfung gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) erhalten;
• Männliche Probanden, die derzeit eine auf Östrogen basierende Hormontherapie erhalten;
• Männliche Probanden > 50 Jahre mit prostataspezifischem Antigen (PSA) ≥ 4,0 ng/ml. Dokumentierte PSA-Testergebnisse, die innerhalb von 1 Jahr nach dem Screening erzielt wurden, sind akzeptabel;
• Männliche Probanden mit Prostatahyperplasie oder Miktionsproblemen, die auf das Vorhandensein einer Prostatahyperplasie hindeuten;
• Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper (Ab-HCV) beim Screening oder Baseline;
• Positiver Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Screen und/oder eine Vorgeschichte des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS);
• Positives Testergebnis für SARS-CoV-2 beim Screening oder Baseline;
• Patienten mit klinisch schwerwiegender Arrhythmie oder Risikofaktoren für Torsades de Pointes in der Vorgeschichte, einschließlich unerklärlicher Synkope, bekanntem Long-QT-Syndrom, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Angina pectoris oder klinisch signifikanten anormalen Laborbefunden einschließlich Hypokaliämie, Hyperkalzämie oder Hypomagnesiämie;
• Anamnese oder Vorhandensein einer Allergie/Intoleranz gegenüber dem IMP oder Arzneimitteln dieser Klasse oder einer Komponente davon oder Anamnese von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Meinung des Ermittlers eine Teilnahme des Subjekts kontraindizieren;
• Vorgeschichte von signifikantem Alkoholmissbrauch innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening oder regelmäßiger Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch, wie vom Ermittler festgestellt, basierend auf gemeldeten Beobachtungen. Alkoholmissbrauch ist definiert als der Konsum von >14 Einheiten pro Woche bei Frauen (eine Einheit Alkohol entspricht 250 ml Bier [5 %] oder 100 ml Wein [12 %] oder Spirituosen [42,5 g 40-prozentiger Alkohol]);
• Vorgeschichte von erheblichem Drogenmissbrauch innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening oder Konsum von weichen Drogen (wie Marihuana, auch wenn gesetzlich erlaubt) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening-Besuch oder harten Drogen (wie Kokain, Phencyclidin, Crack, Opioidderivate einschließlich Heroin und Amphetaminderivate) innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.
• Positiver Drogentest (Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Kokain, Cannabinoide, Opiate) beim Screening oder Baseline;
• Probanden, die derzeit an einer Untersuchungsstudie teilnehmen oder innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening daran teilgenommen haben;
• Probanden, die Mitarbeiter des Sponsors oder der Clinical Research Organization (CRO) oder Mitarbeiter unter direkter Aufsicht des Prüfarztes und/oder direkt an der Studie beteiligt sind;

• Spende oder Verlust von

  1. ≥ 450 ml Blut innerhalb von 1 Monat vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments;
  2. ≥ 250 ml Blut innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.