Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk pro chronické granulomatózní onemocnění (CGD) s kondicionačním režimem na bázi alemtuzumabu, busulfanu a TBI v kombinaci s antagonisty cytokinů (IL-6, +/- IFN-gama)
Studie fáze I/II využívající alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk u chronického granulomatózního onemocnění s kondicionačním režimem na bázi alemtuzumabu, busulfanu a TBI v kombinaci s antagonisty cytokinů (IL-6, +/- IFN-gama)
Pozadí:
Chronické granulomatózní onemocnění (CGD) ovlivňuje imunitní systém. Lidé s CGD mají větší pravděpodobnost infekce. Léky mohou pomoci kontrolovat infekce, ale tato léčba může způsobit vedlejší účinky včetně selhání ledvin a hluchoty. Transplantace kmenových buněk mohou vyléčit CGD, ale ne vždy fungují.
Objektivní:
Chcete-li zjistit, zda jiná léčba může zlepšit úspěšnost transplantací kmenových buněk u lidí s CGD.
Způsobilost:
Lidé ve věku 4-65 let s CGD.
Design:
Účastníci projdou screeningem. Budou mít fyzickou zkoušku. Budou mít testy krve a moči a testy srdeční funkce a dýchání. Budou mít zobrazovací skeny. Budou mít biopsii kostní dřeně; do kyčle jim bude vložena jehla, která odebere vzorek tkáně z kosti.
Do žíly v hrudníku účastníka bude umístěna trubice zvaná katetr. Tento katétr zůstane na místě po dobu transplantace a zotavení. Z katétru lze odebírat krev pro testy a přes něj lze podávat léky a kmenové buňky.
Účastníci budou v nemocnici buď 10 nebo 21 dní, aby dostali 3 nebo 4 léky před transplantací. Dostanou 2 dávky celkové tělesné radiace ve stejný den.
Účastníci obdrží dárcovské kmenové buňky prostřednictvím katetru. Poté zůstanou v nemocnici 6 týdnů.
Účastníci budou navštěvovat kliniku 2 až 3krát týdně po dobu 3 měsíců po propuštění.
Následné návštěvy budou pokračovat po dobu 5 let.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Chronické granulomatózní onemocnění (CGD) je dědičné onemocnění vyplývající ze selhání produkce nikotinamid adenindinukleotid fosfát (NADPH) oxidázy, nezbytné pro ochranu proti řadě infekčních organismů. Pacienti jsou vystaveni opakovaným infekcím a zánětlivým komplikacím. Současná léčba těchto pacientů je omezena na pečlivé sledování infekcí, podávání profylaktických antimikrobiálních látek a rychlou a agresivní léčbu suspektních a dokumentovaných infekcí širokospektrými antibiotiky. Ačkoli jsou tyto léčby často účinné, mohou vyžadovat dlouhé hospitalizace, což významně ovlivňuje celkovou kvalitu života a vede k významné morbiditě, jako je selhání ledvin a hluchota. Pacienti s CGD mají autoinflamaci, která se může projevit jako zánětlivé onemocnění střev, hypoxický zánět plic a/nebo jaterní nodulární regenerační hyperplazie s například venopatií.
V současnosti je jediným dostupným lékem na tyto poruchy transplantace kostní dřeně, která jako dárce přednostně využívá příbuzného sourozence shodného s lidským leukocytárním antigenem (HLA) (alogenní transplantace kmenových buněk). Protože však pouze 30 % účastníků v obecné populaci má příbuzného sourozence odpovídající HLA, alogenní související transplantace často nepřichází v úvahu, což vede k potřebě transplantace odpovídajících nepříbuzných dárců (MUD). Národní program dárců dřeně (NMDP) slouží jako národní registr dobrovolníků, kteří jsou ochotni darovat progenitorové buňky oprávněným příjemcům, a také jako úložiště produktů z pupečníkové krve. Navzdory neustálému zlepšování v používání transplantačních schémat – včetně vývoje nemyeloablativních režimů – zůstává významná morbidita a mortalita spojená s transplantací, zejména reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) a rejekce štěpu. CGD se závažným autoinflamací projevujícím se jako C-reaktivní protein (CRP) >=100 miligramů na mililitr (mg/ml) byl významným rizikovým faktorem pro mortalitu v důsledku těžkého syndromu přihojení, a proto pacienti se zvýšeným CRP nebyli způsobilí pro předchozí léčbu. transplantační protokoly.
Kromě toho, navzdory zlepšujícímu se počtu přihojení, u účastníků CGD nadále dochází ke smíšenému chimérismu a pozdní ztrátě štěpu, a to navzdory různým kondičním režimům používaným v různých centrech.
V našem nejnovějším protokolu jsme i nadále měli nízkou incidenci reakce štěpu proti hostiteli a zlepšené přihojení, ale stále bylo možné pozorovat zlepšení stability štěpu. Abychom tedy zlepšili výsledky u účastníků se zvýšeným CRP a také zlepšili celkové přihojení štěpu, stavíme na našich předchozích režimech zaměřením na zánětlivé cytokiny, které se zdají být zapojeny do selhání štěpu a syndromu přihojení.
Účastníci s CRP nižším než 100 mg/ml budou předem ošetřeni dávkou tocilizumabu, anti-IL6 monoklonální protilátky. Účastníci s CRP vyšším než 100 mg/ml budou předem léčeni 2 dávkami tocilizumabu a také inhibitorem interferonu-gama, aby se snížil zánět, který byl u těchto účastníků pozorován při přihojení. V opačném případě bude režim kondicionování podobný, aby se udržely nízké míry GvHD, které jsme dosud viděli.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Elizabeth M Kang, M.D.
- Telefonní číslo: (301) 402-7567
- E-mail: ekang@niaid.nih.gov
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Sandra M Maxwell, R.N.
- Telefonní číslo: (240) 627-3078
- E-mail: maxwells@mail.nih.gov
Studijní místa
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
- Nábor
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Kontakt:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- Telefonní číslo: TTY dial 711 800-411-1222
- E-mail: ccopr@nih.gov
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
- KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
Aby se jednotlivec mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:
- Musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat informovaný souhlas. U dětských pacientů musí mít rodič/opatrovník, který může podepsat souhlas, pokud je dárce nezletilý; souhlas bude případně získán od nezletilých.
- Musí mít potvrzenou diagnózu CGD.
- Musí mít dostatečné komplikace ze základního onemocnění, aby bylo možné podstoupit transplantaci (buď v anamnéze nebo probíhající zánět/autoimunita související s CGD NEBO infekce související s CGD během profylaxe) NEBO mít hladinu reziduální oxidázy 1 nebo 2 kvartilu.
- Věk 4 roky - 65 let.
- K dispozici je HLA-matched family donor graft nebo HLA-matched nepříbuzný PBSC štěp (10/10 nebo 9/10 mismatch).
- Musí být negativní na virus lidské imunodeficience (HIV).
- Po propuštění z nemocnice musí být účastník schopen zůstat do 1 hodiny cesty od NIH po dobu prvních 3 měsíců po transplantaci.
- Musí mít rodinného příslušníka nebo jiného určeného poskytovatele péče, který bude asistovat s péčí během potransplantačního období, když je pacient v ambulantním prostředí.
- Musí poskytnout trvalou plnou moc pro rozhodnutí o zdravotní péči příslušnému dospělému příbuznému nebo opatrovníkovi v souladu s NIH 200 „Trvalá plná moc NIH pro rozhodování o zdravotní péči“.
Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s důsledným používáním jedné formy antikoncepce 1 měsíc před vstupem do studie a alespoň 1 rok po transplantaci. Mužští účastníci musí souhlasit s důsledným používáním antikoncepce po dobu 1 roku po transplantaci. Přijatelné formy antikoncepce jsou:
- Antikoncepční pilulky nebo náplast, Norplant [registrovaný], Depo-Provera [registrovaný] nebo jiná antikoncepční metoda schválená FDA.
- Mužský partner již dříve podstoupil vazektomii.
- Mužským účastníkům bude doporučeno, aby důsledně používali antikoncepci během účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po transplantaci.
- Prohlásila ochotu dodržovat všechny postupy studie a je k dispozici pro protokolární návštěvy po dobu trvání studie, pokud je to možné.
Pacienti, kteří mají CRP vyšší než 100, ale jinak splňují kritéria pro zařazení, budou zařazeni do vysoce rizikové větve.
- CRP bude hodnoceno ne více než 7 týdnů a ne méně než 6 týdnů před předpokládanou transplantací, aby se určilo, na které paži bude pacient léčen.
KRITÉRIA VYLOUČENÍ:
Jednotlivec, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:
- Ejekční frakce menší než 30 % podle echokardiografie.
- Objem usilovného výdechu (FEV1 %) nižší než 35 % a/nebo upravená difuzní kapacita plic oxidu uhelnatého (adj DLCO) nižší než 30 %.
- Transaminázy > 5x horní hranice normálu na základě individuální klinické situace a na uvážení zkoušejícího.
- Psychiatrická porucha nebo mentální nedostatečnost natolik závažné, že činí soulad s léčbou HSCT nepravděpodobnou a/nebo znemožňují regulačně a právně účinný informovaný souhlas.
- Závažné očekávané onemocnění nebo selhání orgánu neslučitelné s přežitím po transplantaci alogenních kmenových buněk periferní krve (AlloPBSC).
- Těhotné nebo kojící.
- Nekontrolovaná záchvatová porucha podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI).
- Osoby starší 65 let jsou vyloučeny. Ze standardních transplantací je známo, že tito jedinci mají vyšší riziko morbidity a mortality související s transplantací. Vzhledem k výzkumné povaze tohoto protokolu není v současné době zaručeno, aby poměr rizika a přínosu zahrnoval tyto jedince.
- Aktivní TBC infekce.
- Jakákoli podmínka nebo okolnost, kterou PI pociťuje, by způsobila potíže při udržování souladu s požadavky tohoto protokolu.
- Jednotlivci, kteří nejsou ochotni předložit své informace jako součást žádosti o distribuci alemtuzumabu (Campath [Registered]) nebo účastníci, o nichž výbor distribučního programu rozhodl, že nejsou kvalifikováni pro příjem alemtuzumabu.
POZNÁMKA: Alemtuzumab (Campath-1H) (intravenózní [IV] formulace) již není komerčně distribuován. Aby lékař obdržel produkt, musí kontaktovat program pro pacienta. Pokud pacient není ochoten souhlasit s předložením svých informací (demografických údajů, kontaktních informací a zdůvodnění použití) do programu, abychom mohli získat lék, pak nemůžeme pokračovat v úpravě; proto v tomto protokolu nedojde k žádné transplantaci. http://www.campath.com/
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Rameno 1 / Skupina 1 Standardní riziko
Skupina 1 (standardní skupina) dostane tociluzumab v den -10, alemtuzumab v den -9,-8,-7,-6,-5; Busulfan v den -4 a -3, TBI, infuze PBSC od dárce a po transplantaci cyklofosfamid.
|
Lék po transplantaci - Imunosupresivum k prevenci odmítnutí dárce periferních kmenových buněk a reakce štěpu proti hostiteli.
Jedná se o dobře prozkoumaný lék a nespadá pod IND.
Po transplantaci léku - cyklofosfamidu k prevenci reakce štěpu proti hostiteli.
Jedná se o dobře prozkoumaný lék a nespadá pod IND.
Lék kondicionující transplantaci – Monoklonální protilátka, která se zaměřuje na T-buňky příjemce a dárce, aby zabránila onemocnění štěpu proti hostiteli.
Ne IND.
Jedná se o dobře prozkoumaný lék a nespadá pod IND.
Lék upravující transplantaci – Chemoterapie k vytvoření prostoru v kostní dřeni pacienta, aby se kmenové buňky periferní krve dárce mohly znovu osídlit v kostní dřeni pacienta.
Jedná se o dobře prozkoumaný lék a nespadá pod IND.
Kmenové buňky periferní krve dárce se buď shodovaly s nepříbuznými dárci, nebo se shodovaly s příbuznými, aby nahradily pacientovy imunitní buňky funkčními imunitními buňkami.
Kmenové buňky periferní krve nejsou regulovány FDA.
Lék kondicionující transplantaci – Antagonista receptoru interleukinu-6 (IL-6) používaný ke snížení zánětu chronického granulomatózního onemocnění (CGD) během procesu transplantace HSC.
Úprava transplantace – celkové ozáření těla (300 cGy ve frakcionovaných dávkách) k vytvoření prostoru v kostní dřeni subjektu, aby se kmenové buňky dárce z periferní krve mohly znovu osídlit v kostní dřeni subjektu.
|
|
Experimentální: Rameno 2 / Skupina 2 Vysoké riziko.
Skupina 2 (Vysoce riziková skupina dostane tociluzumab v den -24, opakovanou dávku v den -19, alemtuzumab v den -9,-8,-7,-6,-5; busulfan v den -4 a -3, Emapalumab v den -1, infuze PBSC od odpovídajícího dárce a po transplantaci cyklofosfamid v den +3 a +4
|
Lék po transplantaci - Imunosupresivum k prevenci odmítnutí dárce periferních kmenových buněk a reakce štěpu proti hostiteli.
Jedná se o dobře prozkoumaný lék a nespadá pod IND.
Po transplantaci léku - cyklofosfamidu k prevenci reakce štěpu proti hostiteli.
Jedná se o dobře prozkoumaný lék a nespadá pod IND.
Lék kondicionující transplantaci – Monoklonální protilátka, která se zaměřuje na T-buňky příjemce a dárce, aby zabránila onemocnění štěpu proti hostiteli.
Ne IND.
Jedná se o dobře prozkoumaný lék a nespadá pod IND.
Lék upravující transplantaci – Chemoterapie k vytvoření prostoru v kostní dřeni pacienta, aby se kmenové buňky periferní krve dárce mohly znovu osídlit v kostní dřeni pacienta.
Jedná se o dobře prozkoumaný lék a nespadá pod IND.
Kmenové buňky periferní krve dárce se buď shodovaly s nepříbuznými dárci, nebo se shodovaly s příbuznými, aby nahradily pacientovy imunitní buňky funkčními imunitními buňkami.
Kmenové buňky periferní krve nejsou regulovány FDA.
Lék kondicionující transplantaci – Antagonista receptoru interleukinu-6 (IL-6) používaný ke snížení zánětu chronického granulomatózního onemocnění (CGD) během procesu transplantace HSC.
Lék podmiňující transplantaci pouze pro vysoce rizikovou skupinu - Protilátka blokující interferon gama používaná k prevenci zánětu/syndromu přihojení po transplantaci HSC.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celkové přežití
Časové okno: 1 rok po transplantaci.
|
Naživu 1 rok po transplantaci.
|
1 rok po transplantaci.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Posoudit četnost infekcí při podávání alemtuzumabu (Campath-1H) a potransplantačního cyklofosfamidu s přídavkem antagonisty IL-6 a inhibitoru TNF.
Časové okno: Den 100, 6 měsíců, 1 a/nebo 2 roky po BMT
|
Jakákoli dokumentovaná virová, bakteriální, plísňová nebo parazitární infekce.
|
Den 100, 6 měsíců, 1 a/nebo 2 roky po BMT
|
|
Posoudit kinetiku přihojení
Časové okno: Den +14, +30, +60, +100, 6 měsíců a 1 rok po transplantaci
|
Měření chimerismu, lymfocytárního fenotypu (TBNK/SCID/TVB) a laboratorních hodnot analýzy cytokinů a výzkum hladin cytokinů, alemtuzumabu a CXCL9
|
Den +14, +30, +60, +100, 6 měsíců a 1 rok po transplantaci
|
|
Zlepšit způsobilost pro alogenní transplantaci.
Časové okno: Určení způsobilosti pro zápis protokolu
|
Subjekt způsobilý k zápisu do protokolu.
|
Určení způsobilosti pro zápis protokolu
|
|
Snížený syndrom přihojení.
Časové okno: 30 dní po transplantaci.
|
Symptomy syndromu přihojení, jako je horečka, erytrodermální vyrážka, nekardiogenní plicní edém, jaterní dysfunkce, renální insuficience, přírůstek hmotnosti a přechodná encefaopatie, která reaguje na steroidy a/nebo tocilizumab a nevyžaduje přijetí na JIP nebo vede k úmrtí.
|
30 dní po transplantaci.
|
|
Zakořenění bez GvHD
Časové okno: Den 100, 6 měsíců a/nebo 1 rok po transplantaci kostní dřeně
|
Jak je definováno >10-20% myeloidní engraftment neutrofilů dárce.
Bude hodnoceno jako bezpříznakové přežití (EFS)
|
Den 100, 6 měsíců a/nebo 1 rok po transplantaci kostní dřeně
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Elizabeth M Kang, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Parta M, Kelly C, Kwatemaa N, Theobald N, Hilligoss D, Qin J, Kuhns DB, Zerbe C, Holland SM, Malech H, Kang EM. Allogeneic Reduced-Intensity Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Chronic Granulomatous Disease: a Single-Center Prospective Trial. J Clin Immunol. 2017 Aug;37(6):548-558. doi: 10.1007/s10875-017-0422-6. Epub 2017 Jul 28.
- Kadauke S, Myers RM, Li Y, Aplenc R, Baniewicz D, Barrett DM, Barz Leahy A, Callahan C, Dolan JG, Fitzgerald JC, Gladney W, Lacey SF, Liu H, Maude SL, McGuire R, Motley LS, Teachey DT, Wertheim GB, Wray L, DiNofia AM, Grupp SA. Risk-Adapted Preemptive Tocilizumab to Prevent Severe Cytokine Release Syndrome After CTL019 for Pediatric B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Prospective Clinical Trial. J Clin Oncol. 2021 Mar 10;39(8):920-930. doi: 10.1200/JCO.20.02477. Epub 2021 Jan 8.
- Chiesa R, Wang J, Blok HJ, Hazelaar S, Neven B, Moshous D, Schulz A, Hoenig M, Hauck F, Al Seraihy A, Gozdzik J, Ljungman P, Lindemans CA, Fernandes JF, Kalwak K, Strahm B, Schanz U, Sedlacek P, Sykora KW, Aksoylar S, Locatelli F, Stepensky P, Wynn R, Lum SH, Zecca M, Porta F, Taskinen M, Gibson B, Matthes S, Karakukcu M, Hauri-Hohl M, Veys P, Gennery AR, Lucchini G, Felber M, Albert MH, Balashov D, Lankester A, Gungor T, Slatter MA. Hematopoietic cell transplantation in chronic granulomatous disease: a study of 712 children and adults. Blood. 2020 Sep 3;136(10):1201-1211. doi: 10.1182/blood.2020005590.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Chronické onemocnění
- Atributy nemoci
- Genetické choroby, vrozené
- Onemocnění imunitního systému
- Poruchy leukocytů
- Hematologická onemocnění
- Syndromy imunologické nedostatečnosti
- Genetická onemocnění, vázaná na X
- Baktericidní dysfunkce fagocytů
- Vrozené, dědičné a neonatální nemoci a abnormality
- Patologické stavy, příznaky a symptomy
- Hemická a lymfatická onemocnění
- Granulomatózní onemocnění, chronické
- Aminokyseliny, peptidy a proteiny
- Proteiny
- Sloučeniny síry
- Organické chemikálie
- Vyšetřovací techniky
- Terapeutika
- Uhlovodíky, acyklické
- Uhlovodíky
- Protilátky, monoklonální, humanizované
- Protilátky, monoklonální
- Protilátky
- Imunoglobuliny
- Imunoproteiny
- Krevní proteiny
- Sérové globuliny
- Globuliny
- Alkany
- Alkoholy
- Butylenglykoly
- Glykoly
- Mesyláty
- Alkanesulfonáty
- Alkanesulfonové kyseliny
- Kyseliny sulfonové
- Kyseliny síry
- Makrolidy
- Laktony
- Fosforamidové hořčice
- Sloučeniny hořčice dusíku
- Hořčičné sloučeniny
- Uhlovodíky, halogenované
- Fosforamidy
- Organofosforové sloučeniny
- Radioterapie
- Alemtuzumab
- Sirolimus
- Cyklofosfamid
- Busulfan
- Ozařování celého těla
Další identifikační čísla studie
- 10000977
- 000977-I
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- PROTOKOL STUDY
- MÍZA
- ANALYTIC_CODE
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .