Transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques pour la maladie granulomateuse chronique (CGD) avec un régime de conditionnement à base d'alemtuzumab, de busulfan et de TBI combiné à des antagonistes de cytokines (IL-6, +/- IFN-gamma)
Étude de phase I/II utilisant la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques pour la maladie granulomateuse chronique avec un régime de conditionnement à base d'alemtuzumab, de busulfan et de TBI combiné à des antagonistes de cytokines (IL-6, +/- IFN-gamma)
Arrière plan:
La maladie granulomateuse chronique (CGD) affecte le système immunitaire. Les personnes atteintes de CGD sont plus susceptibles de contracter des infections. Les médicaments peuvent aider à contrôler les infections, mais ces traitements peuvent provoquer des effets secondaires, notamment une insuffisance rénale et une surdité. Les greffes de cellules souches peuvent guérir la GSC, mais elles ne fonctionnent pas toujours.
Objectif:
Pour savoir si un traitement médicamenteux différent peut améliorer les taux de réussite des greffes de cellules souches chez les personnes atteintes de CGD.
Admissibilité:
Personnes âgées de 4 à 65 ans atteintes de CGD.
Concevoir:
Les participants subiront un dépistage. Ils subiront un examen physique. Ils subiront des analyses de sang et d'urine ainsi que des tests de leur fonction cardiaque et respiratoire. Ils auront des scans d'imagerie. Ils subiront une biopsie de la moelle osseuse; une aiguille sera insérée dans leur hanche pour prélever un échantillon de tissu de l'os.
Un tube appelé cathéter sera placé dans une veine de la poitrine du participant. Ce cathéter restera en place pendant la période de greffe et de récupération. Le sang pour les tests peut être prélevé du cathéter, et les médicaments et les cellules souches peuvent être administrés à travers celui-ci.
Les participants seront à l'hôpital pendant 10 ou 21 jours pour recevoir 3 ou 4 médicaments avant la greffe. Ils recevront 2 doses de rayonnement corporel total le même jour.
Les participants recevront des cellules souches du donneur à travers le cathéter. Ils resteront à l'hôpital pendant 6 semaines par la suite.
Les participants visiteront la clinique 2 à 3 fois par semaine pendant 3 mois après la sortie.
Les visites de suivi se poursuivront pendant 5 ans.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
La maladie granulomateuse chronique (CGD) est une maladie héréditaire résultant d'une incapacité à produire la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase, nécessaire à la protection contre un certain nombre d'organismes infectieux. Les patients sont sujets à des infections récurrentes et à des complications inflammatoires. La prise en charge actuelle de ces patients se limite à une surveillance étroite des infections, à l'administration d'antimicrobiens prophylactiques et à un traitement rapide et agressif des infections suspectées et documentées avec des antibiotiques à large spectre. Bien que souvent efficaces, ces traitements peuvent nécessiter de longues hospitalisations, impactant significativement la qualité de vie globale et entraînant une morbidité importante, telle que l'insuffisance rénale et la surdité. Les patients atteints de CGD présentent une auto-inflammation qui peut se manifester par une maladie intestinale inflammatoire, une inflammation pulmonaire hypoxique et/ou une hyperplasie régénérative nodulaire du foie avec une veinopathie, par exemple.
Actuellement, le seul traitement disponible pour ces troubles est la greffe de moelle osseuse, qui utilise préférentiellement un frère apparenté compatible avec l'antigène leucocytaire humain (HLA) comme donneur (greffe de cellules souches allogéniques). Cependant, comme seulement 30 % des participants dans la population générale ont un frère apparenté HLA compatible, la greffe allogénique liée n'est souvent pas une option, ce qui entraîne la nécessité d'une greffe de donneur non apparenté compatible (MUD). Le Programme national des donneurs de moelle osseuse (NMDP) sert à la fois de registre national de volontaires disposés à donner des cellules progénitrices à des receveurs éligibles et de référentiel de produits sanguins de cordon. Malgré l'amélioration continue de l'utilisation des schémas de transplantation - y compris le développement de régimes non myéloablatifs - il reste une morbidité et une mortalité importantes associées à la transplantation, en particulier la réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et le rejet du greffon. La CGD avec une auto-inflammation sévère se manifestant par une protéine C-réactive (CRP)> = 100 milligrammes par millilitre (mg / ml) a été un facteur de risque important de mortalité due au syndrome de prise de greffe sévère, et donc les patients avec des CRP élevés n'ont pas été éligibles pour avant protocoles de greffe.
De plus, malgré l'amélioration des taux de prise de greffe, il continue d'y avoir un chimérisme mixte et une perte tardive du greffon chez les participants au CGD malgré une variété de régimes de conditionnement utilisés dans divers centres.
Dans notre protocole le plus récent, nous avons continué à avoir une faible incidence de maladie du greffon contre l'hôte et une prise de greffe améliorée, mais nous pouvions encore constater une amélioration de la stabilité du greffon. Ainsi, afin d'améliorer les résultats avec les participants présentant des CRP élevés ainsi que d'améliorer la prise de greffe globale, nous nous appuyons sur nos régimes antérieurs en ciblant les cytokines inflammatoires qui semblent être impliquées dans l'échec de la greffe et le syndrome de prise de greffe.
Les participants avec une CRP inférieure à 100 mg/mL seront prétraités avec une dose de tocilizumab, un anticorps monoclonal anti-IL6. Les participants avec une CRP supérieure à 100 mg/mL seront prétraités avec 2 doses de tocilizumab ainsi qu'un inhibiteur de l'interféron gamma afin de diminuer l'inflammation qui a été observée chez ces participants avec prise de greffe. Sinon, le régime de conditionnement sera similaire pour maintenir les faibles taux de GvHD que nous avons observés à ce jour.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Elizabeth M Kang, M.D.
- Numéro de téléphone: (301) 402-7567
- E-mail: ekang@niaid.nih.gov
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Sandra M Maxwell, R.N.
- Numéro de téléphone: (240) 627-3078
- E-mail: maxwells@mail.nih.gov
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- Recrutement
- National Institutes of Health Clinical Center
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Contact:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- Numéro de téléphone: TTY dial 711 800-411-1222
- E-mail: ccopr@nih.gov
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Pour être admissible à participer à cette étude, une personne doit répondre à tous les critères suivants :
- Doit avoir la capacité de comprendre et être disposé à signer le consentement éclairé. Pour les patients pédiatriques, doit avoir un parent/tuteur qui peut signer le consentement si le donneur est mineur ; le consentement sera obtenu des mineurs, le cas échéant.
- Doit avoir confirmé le diagnostic de CGD.
- Doit avoir suffisamment de complications d'une maladie sous-jacente pour justifier une transplantation (soit des antécédents ou une auto-immunité liée à la CGD OU une infection liée à la CGD pendant la prophylaxie) OU avoir un niveau de production d'oxydase résiduelle de quartile 1 ou 2.
- De 4 ans à 65 ans.
- Greffon de donneur familial compatible HLA ou un greffon PBSC non apparenté compatible HLA (mésappariement 10/10 ou 9/10) disponible.
- Doit être négatif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
- À sa sortie de l'hôpital, le participant doit être en mesure de rester à moins d'une heure de trajet du NIH pendant les 3 premiers mois après la transplantation.
- Doit avoir un membre de la famille ou un autre fournisseur de soins désigné pour aider aux soins pendant la période post-transplantation lorsque le patient est en ambulatoire.
- Doit fournir une procuration durable pour les décisions en matière de soins de santé à un parent ou tuteur adulte approprié conformément à la NIH 200 « Procuration durable des NIH pour la prise de décision en matière de soins de santé ».
Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser systématiquement une forme de contraception à partir d'un mois avant l'entrée dans l'étude et pendant au moins un an après la greffe. Les participants masculins doivent accepter d'utiliser systématiquement la contraception pendant 1 an après la greffe. Les formes de contraception acceptables sont :
- Pilules ou patch contraceptifs, Norplant [enregistré], Depo-Provera [enregistré] ou toute autre méthode contraceptive approuvée par la FDA.
- Le partenaire masculin a déjà subi une vasectomie.
- Il sera conseillé aux participants masculins d'utiliser systématiquement une contraception tout au long de leur participation à l'étude et pendant 3 mois après la greffe.
- Volonté déclarée de se conformer à toutes les procédures d'étude et disponible pour les visites de protocole pendant la durée de l'étude lorsque cela est possible.
Les patients qui ont une CRP supérieure à 100 mais qui répondent par ailleurs aux critères d'inclusion seront inscrits dans le bras à haut risque.
- La CRP sera évaluée pas plus de 7 semaines et pas moins de 6 semaines avant la greffe prévue pour déterminer sur quel bras le patient sera traité.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Une personne qui répond à l'un des critères suivants sera exclue de la participation à cette étude :
- Fraction d'éjection inférieure à 30 % par échocardiographie.
- Volume expiratoire forcé (FEV1%) inférieur à 35% et/ou une capacité de diffusion pulmonaire ajustée du monoxyde de carbone (DLCO adj) inférieure à 30%.
- Transaminases> 5x limite supérieure de la normale en fonction de la situation clinique de l'individu et à la discrétion de l'investigateur.
- Trouble psychiatrique ou déficience mentale suffisamment grave pour rendre improbable l'observance du traitement par GCSH et/ou pour rendre impossible un consentement éclairé réglementairement et juridiquement efficace.
- Maladie majeure anticipée ou défaillance d'organe incompatible avec la survie à la suite d'une greffe allogénique de cellules souches du sang périphérique (AlloPBSC).
- Enceinte ou allaitante.
- Trouble convulsif non contrôlé à la discrétion du chercheur principal (PI).
- Les personnes de plus de 65 ans sont exclues. Il est connu de la transplantation standard que ces personnes ont un risque plus élevé de morbidité et de mortalité liée à la transplantation. Compte tenu de la nature expérimentale de ce protocole, le rapport risque-bénéfice n'est pas justifié pour inclure ces personnes pour le moment.
- Infection tuberculeuse active.
- Toute condition ou circonstance qui, selon le PI, créerait des difficultés pour maintenir la conformité aux exigences de ce protocole.
- Les personnes qui ne souhaitent pas soumettre leurs informations dans le cadre de la candidature au programme de distribution d'alemtuzumab (Campath [enregistré]) ou les participants que le comité du programme de distribution a déterminés ne sont pas qualifiés pour recevoir l'alemtuzumab.
REMARQUE : L'alemtuzumab (Campath-1H) (formulation intraveineuse [IV]) n'est plus distribué commercialement. Pour recevoir le produit, le médecin doit contacter le programme du patient. Si le patient n'est pas disposé à consentir à soumettre ses informations (données démographiques, coordonnées et justification de l'utilisation) au programme afin que nous puissions obtenir le médicament, nous ne pouvons pas procéder au conditionnement ; par conséquent, aucune greffe ne se produira sur ce protocole. http://www.campath.com/
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Groupe 1 / Groupe 1 Risque Standard
Le groupe 1 (groupe standard) recevra du tociluzumab au jour -10, de l'alemtuzumab aux jours -9, -8, -7, -6, -5 ; Busulfan aux jours -4 et -3, TBI, perfusion de PBSC du donneur apparié et cyclophosphamide post-greffe.
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Médicament post-greffe - Immunosuppresseur pour prévenir le rejet des cellules souches du sang périphérique du donneur et la maladie du greffon contre l'hôte.
Il s'agit d'un médicament bien étudié et qui n'est pas sous IND.
Médicament post-greffe - cyclophosphamide administré pour prévenir la réaction du greffon contre l'hôte.
Il s'agit d'un médicament bien étudié et non soumis à une IND.
Médicament de conditionnement de greffe - Anticorps monoclonal qui cible les lymphocytes T du receveur et du donneur pour prévenir la maladie du greffon contre l'hôte.
Pas un IND.
Il s'agit d'un médicament bien étudié et qui n'est pas sous IND.
Médicament de conditionnement de greffe - Chimiothérapie pour créer un espace dans la moelle osseuse du patient afin que les cellules souches du sang périphérique du donneur puissent se repeupler dans la moelle osseuse du patient.
C'est un médicament bien étudié, et n'est pas sous IND.
Les cellules souches du sang périphérique du donneur ont soit apparié des donneurs non apparentés, soit apparié un parent apparenté pour remplacer les cellules immunitaires du patient par des cellules immunitaires fonctionnelles.
Les cellules souches du sang périphérique ne sont pas réglementées par la FDA.
Médicament conditionnant à la greffe - Un antagoniste des récepteurs de l'interleukine-6 (IL-6) utilisé pour diminuer l'inflammation de la maladie granulomateuse chronique (CGD) pendant le processus de greffe de CSH.
Conditionnement de la greffe - Irradiation corporelle totale (300 cGy en doses fractionnées) pour créer un espace dans la moelle osseuse du sujet afin que les cellules souches du sang périphérique du donneur puissent se repeupler dans la moelle osseuse du sujet.
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Expérimental: Bras 2 / Groupe 2 Risque élevé.
Groupe 2 (le groupe à haut risque recevra du tociluzumab au jour -24, une dose répétée au jour -19, de l'alemtuzumab aux jours -9, -8, -7, -6, -5 ; du busulfan aux jours -4 et -3, de l'emapalumab au jour -1, perfusion de PBSC avec donneur apparié et cyclophosphamide post-greffe aux jours +3 et +4
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Médicament post-greffe - Immunosuppresseur pour prévenir le rejet des cellules souches du sang périphérique du donneur et la maladie du greffon contre l'hôte.
Il s'agit d'un médicament bien étudié et qui n'est pas sous IND.
Médicament post-greffe - cyclophosphamide administré pour prévenir la réaction du greffon contre l'hôte.
Il s'agit d'un médicament bien étudié et non soumis à une IND.
Médicament de conditionnement de greffe - Anticorps monoclonal qui cible les lymphocytes T du receveur et du donneur pour prévenir la maladie du greffon contre l'hôte.
Pas un IND.
Il s'agit d'un médicament bien étudié et qui n'est pas sous IND.
Médicament de conditionnement de greffe - Chimiothérapie pour créer un espace dans la moelle osseuse du patient afin que les cellules souches du sang périphérique du donneur puissent se repeupler dans la moelle osseuse du patient.
C'est un médicament bien étudié, et n'est pas sous IND.
Les cellules souches du sang périphérique du donneur ont soit apparié des donneurs non apparentés, soit apparié un parent apparenté pour remplacer les cellules immunitaires du patient par des cellules immunitaires fonctionnelles.
Les cellules souches du sang périphérique ne sont pas réglementées par la FDA.
Médicament conditionnant à la greffe - Un antagoniste des récepteurs de l'interleukine-6 (IL-6) utilisé pour diminuer l'inflammation de la maladie granulomateuse chronique (CGD) pendant le processus de greffe de CSH.
Médicament de conditionnement de greffe pour le groupe à haut risque uniquement - Un anticorps bloquant l'interféron gamma utilisé pour prévenir le syndrome d'inflammation/prise de greffe après la greffe de CSH.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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La survie globale
Délai: 1 an après la greffe.
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Vivant 1 an après la greffe.
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1 an après la greffe.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluer les taux d'infection dans le cadre de l'alemtuzumab (Campath-1H) et du cyclophosphamide post-transplantation avec l'ajout d'un antagoniste de l'IL-6 et d'un inhibiteur du TNF.
Délai: Jour 100, 6 mois, 1 et/ou 2 ans après BMT
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Toute infection virale, bactérienne, fongique ou parasitaire documentée.
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Jour 100, 6 mois, 1 et/ou 2 ans après BMT
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Pour évaluer la cinétique de prise de greffe
Délai: Jour +14, +30, +60, +100, 6 mois et 1 an post greffe
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Mesure du chimérisme, du phénotype lymphocytaire (TBNK/SCID/TVB) et des valeurs de laboratoire d'analyse des cytokines et des niveaux de recherche de cytokines, d'alemtuzumab et de CXCL9
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Jour +14, +30, +60, +100, 6 mois et 1 an post greffe
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Améliorer l'admissibilité à la transplantation allogénique.
Délai: Détermination de l'éligibilité pour l'inscription au protocole
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Sujet éligible pour s'inscrire au protocole.
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Détermination de l'éligibilité pour l'inscription au protocole
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Diminution du syndrome de prise de greffe.
Délai: 30 jours après la greffe.
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Symptômes du syndrome de prise de greffe tels que fièvre, éruption érythrodermique, œdème pulmonaire non cardiogénique, dysfonctionnement hépatique, insuffisance rénale, prise de poids et encéphaopathie transitoire qui répond aux stéroïdes et/ou au tocilizumab, et ne nécessite pas d'admission aux soins intensifs ou entraîne la mort.
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30 jours après la greffe.
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Greffe sans GvHD
Délai: Jour 100, 6 mois, et/ou 1 an après la greffe de moelle osseuse (BMT)
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Comme défini par une greffe myéloïde de neutrophiles du donneur >10-20 %.
Sera évalué comme survie sans événement (EFS)
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Jour 100, 6 mois, et/ou 1 an après la greffe de moelle osseuse (BMT)
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Elizabeth M Kang, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Publications et liens utiles
Publications générales
- Parta M, Kelly C, Kwatemaa N, Theobald N, Hilligoss D, Qin J, Kuhns DB, Zerbe C, Holland SM, Malech H, Kang EM. Allogeneic Reduced-Intensity Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Chronic Granulomatous Disease: a Single-Center Prospective Trial. J Clin Immunol. 2017 Aug;37(6):548-558. doi: 10.1007/s10875-017-0422-6. Epub 2017 Jul 28.
- Kadauke S, Myers RM, Li Y, Aplenc R, Baniewicz D, Barrett DM, Barz Leahy A, Callahan C, Dolan JG, Fitzgerald JC, Gladney W, Lacey SF, Liu H, Maude SL, McGuire R, Motley LS, Teachey DT, Wertheim GB, Wray L, DiNofia AM, Grupp SA. Risk-Adapted Preemptive Tocilizumab to Prevent Severe Cytokine Release Syndrome After CTL019 for Pediatric B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Prospective Clinical Trial. J Clin Oncol. 2021 Mar 10;39(8):920-930. doi: 10.1200/JCO.20.02477. Epub 2021 Jan 8.
- Chiesa R, Wang J, Blok HJ, Hazelaar S, Neven B, Moshous D, Schulz A, Hoenig M, Hauck F, Al Seraihy A, Gozdzik J, Ljungman P, Lindemans CA, Fernandes JF, Kalwak K, Strahm B, Schanz U, Sedlacek P, Sykora KW, Aksoylar S, Locatelli F, Stepensky P, Wynn R, Lum SH, Zecca M, Porta F, Taskinen M, Gibson B, Matthes S, Karakukcu M, Hauri-Hohl M, Veys P, Gennery AR, Lucchini G, Felber M, Albert MH, Balashov D, Lankester A, Gungor T, Slatter MA. Hematopoietic cell transplantation in chronic granulomatous disease: a study of 712 children and adults. Blood. 2020 Sep 3;136(10):1201-1211. doi: 10.1182/blood.2020005590.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladie chronique
- Attributs de la maladie
- Maladies génétiques, innées
- Maladies du système immunitaire
- Troubles leucocytaires
- Maladies hématologiques
- Syndromes d'immunodéficience
- Maladies génétiques liées à l'X
- Dysfonctionnement bactéricide des phagocytes
- Maladies et anomalies congénitales, héréditaires et néonatales
- Conditions pathologiques, signes et symptômes
- Maladies hémiques et lymphatiques
- Maladie granulomateuse, chronique
- Acides aminés, peptides et protéines
- Protéines
- Composés de soufre
- Produits chimiques organiques
- Techniques d'investigation
- Thérapeutique
- Hydrocarbures, acyclique
- Hydrocarbures
- Anticorps, monoclonal, humanisé
- Anticorps, monoclonal
- Anticorps
- Immunoglobulines
- Immunoprotéines
- Protéines sanguines
- Globulines sériques
- Globulines
- Alcanes
- Alcools
- Butylène glycols
- Glycols
- Mésylates
- Alcanesulfonates
- Acides alcanesulfoniques
- Acides sulfoniques
- Acides de soufre
- Macrolides
- Lactones
- Moutards phosphoramides
- Composés de moutarde d'azote
- Composés moutarde
- Hydrocarbures, halogénés
- Phosphoramides
- Composés organophosphores
- Radiothérapie
- Alemtuzumab
- Sirolimus
- Cyclophosphamide
- Busulfan
- Irradiation du corps entier
Autres numéros d'identification d'étude
- 10000977
- 000977-I
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
- ANALYTIC_CODE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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