Účinnost a bezpečnost furmonertinibu u pacientů s mutacemi EGFR u pokročilého NSCLC s metastázami v mozku: Jednostředová, otevřená studie fáze II (iFORCE)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥18 let;
2. ECOG PS 0-2;
3. Histologicky nebo cytopatologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC); Vzorky nádorové tkáně nebo vzorky krve jsou potvrzeny jako mutace EGFR (včetně 19del nebo 21L858R nebo T790M);
4. Pacienti s mozkovými metastázami dosud neléčení nebo léčení samotnou intrakraniální progresí EGFR TKI bez významných přidružených příznaků nebo nesnášenlivostí léčby EGFR TKI (včetně gefitinibu, erlotinibu, icotinibu, afatinibu, dacomitinibu, osimertinibu, almonertinibu) nebo intrakraniální progrese po mozkové radioterapii ；
5. Očekávaná délka života >3 měsíce;
6. Mohou být zařazeni jedinci s asymptomatickými meningeálními metastázami, předchozí použití kortikosteroidů je povoleno; Subjekty vyžadující kortikosteroidy během studie jsou vyloučeny;
7. Podle RECIST1.1 má subjekt alespoň 1 intrakraniální měřitelnou lézi;
8. Přiměřená funkce orgánů (28 dní před zápisem), včetně:

1) Rutinní krevní vyšetření HB≥90 g/l（Bez transfuze krve do 14 dnů před zařazením） ANC≥1,5×109 /L PLT≥100×109 /L 2)Biochemické vyšetření TBIL≤1,5krát ULN AST a ALT≤2,5krát ULN (s jaterními metastázami, AST a ALT≤5krát ULN) Cr≤1×ULN，CrCL ≥50 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce) PT/INR≤1,5 krát ULN; aPTT≤1,5násobek ULN (Pokud subjekt dostává antikoagulaci, PT nebo aPTT je v terapeutickém rozmezí očekávaném pro použití antikoagulancií) 9. Žádná systémová léčba kortikosteroidy během 4 týdnů před léčbou; 10. Muži s reprodukčním potenciálem nebo ženy s potenciálním těhotenstvím musí během studie a do 12 měsíců po vysazení léku používat účinná antikoncepční opatření (např. perorální antikoncepce, nitroděložní tělíska, abstinenční nebo bariérová antikoncepce v kombinaci se spermicidem); 11. Schopnost porozumět studii a dobrovolně se na ní podílet a podepsat informovaný souhlas s řádným dodržováním a pro následné sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let; 2.ECOG PS 0-2; 3.Histologicky nebo cytopatologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC); Vzorky nádorové tkáně nebo vzorky krve jsou potvrzeny jako mutace EGFR (včetně 19del nebo 21L858R nebo T790M); 4. Pacienti s mozkovými metastázami dosud neléčení nebo léčení samotnou intrakraniální progresí EGFR TKI bez významných přidružených příznaků nebo nesnášenlivostí léčby EGFR TKI (včetně Gefitinibu, Erlotinibu, Ikotinibu, Afatinibu, Dacomitinibu, Osimertinibu, Almonertinibu) nebo po intrakraniální progresi radioterapie mozku； 5. Očekávaná délka života >3 měsíce; 6. Mohou být zařazeni jedinci s asymptomatickými meningeálními metastázami, předchozí použití kortikosteroidů je povoleno; Subjekty vyžadující kortikosteroidy během studie jsou vyloučeny; 7.Podle RECIST1.1 má subjekt alespoň 1 intrakraniální měřitelnou lézi; 8. Přiměřená funkce orgánů (28 dní před zápisem), včetně:

1. Rutinní krevní vyšetření HB≥90 g/l（Žádná krevní transfuze do 14 dnů před zařazením） ANC≥1,5×109 /L PLT≥100×109 /L
2. Biochemické vyšetření TBIL≤1,5krát ULN AST a ALT≤2,5krát ULN (s jaterními metastázami, AST a ALT≤5krát ULN) Cr≤1×ULN，CrCL ≥50 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce) PT/INR ≤1,5krát ULN; aPTT≤1,5násobek ULN (Pokud subjekt dostává antikoagulaci, PT nebo aPTT je v terapeutickém rozmezí očekávaném pro použití antikoagulancií) 9. Žádná systémová léčba kortikosteroidy během 4 týdnů před léčbou; 10. Muži s reprodukčním potenciálem nebo ženy s potenciálním těhotenstvím musí během studie a do 12 měsíců po vysazení léku používat účinná antikoncepční opatření (např. perorální antikoncepce, nitroděložní tělíska, abstinenční nebo bariérová antikoncepce v kombinaci se spermicidem); 11. Schopnost porozumět studii a dobrovolně se na ní podílet a podepsat informovaný souhlas s řádným dodržováním a pro následné sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Známá nebo předpokládaná alergie na Furmonertinib nebo jiné složky; 2. S mutací EGFR Ex20ins; 3. Léčeni více než jednou EGFR-TKI (s výjimkou pacientů s mutací T790M, kteří užívají Osimertinib nebo Almonertinib pouze intrakraniální progresi po předchozí rezistenci na EGFR-TKI první/druhé generace), chemoterapie více než jedné linie (s výjimkou změny medikace v důsledku nežádoucích účinků nebo udržovací léčby léčba); 4. Subjekty, které dostaly jinou protinádorovou terapii během čtyř týdnů před první dávkou studie nebo které se nezotavily (≤ stupeň 1) z nežádoucí příhody vyplývající z předchozí léčby; 5. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

1. QTc>470 ms na EKG v klidovém stavu, když se objeví první abnormalita, test se opakuje 2krát během 48 hodin a vypočítá se průměrný výsledek 3krát.
2. Různé klinicky významné abnormality v rytmu, vedení a klidových vzorcích EKG, jako je úplná blokáda levého raménka, atrioventrikulární blok 3. stupně, atrioventrikulární blok 2. stupně, PR interval > 250 msec atd.
3. Faktory, které mohou zvýšit riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod.

6.Těhotné nebo kojící ženy; 7. Známá infekce virem hepatitidy C (pozitivní HCV Ab) nebo virem lidské imunodeficience (pozitivní HIV protilátka), pozitivní HBsAg nebo HBCAb s pozitivním počtem kopií HBV DNA (>500 IU/ml); 8.Předchozí intersticiální plicní onemocnění (ILD); 9. Závažné nebo nekontrolované systémové onemocnění, včetně aktivní oportunní infekce nebo progresivní (závažné) infekce, nekontrolovaný diabetes, kardiovaskulární onemocnění (III nebo IV srdeční selhání podle funkční klasifikace NYHA, atrioventrikulární blok druhého stupně nebo vyšší, infarkt myokardu nebo nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců, mozkový infarkt během 3 měsíců atd.), plicní onemocnění (intersticiální pneumonie, obstrukční plicní nemoc a symptomatický bronchospasmus v anamnéze); 10. Meningeální metastázy se symptomy CNS mohou být zařazeny, pokud mohou být intrakraniální metastázy subjektu adekvátně léčeny a symptomy CNS mohou být obnoveny na úroveň nižší nebo rovnou CTCAE1 a zůstat stabilní před zařazením; 11.obdržel živou vakcinaci během 4 týdnů před zahájením studijní léčby; 12.Větší chirurgický zákrok (kromě diagnostického chirurgického zákroku) do 4 týdnů před zahájením léčby; 13. Známá anamnéza duševního onemocnění nebo zneužívání drog a v současnosti máte záchvat nebo stále berete drogy; 14. Závažná gastrointestinální dysfunkce nebo onemocnění, které může ovlivnit příjem, přepravu nebo absorpci hodnoceného produktu; 15.Historie ostatních zhoubných nádorů do 3 let, kromě vyléčeného bazaliomu a cervikálního karcinomu in situ; 16.Podle zkoušejících jsou vyloučeni subjekty s jiným závažným akutním nebo chronickým onemocněním, duševním onemocněním, laboratorními abnormalitami, které mohou zvýšit riziko nebo narušit interpretaci výsledků studie; 17. Subjekty, které jsou nebo byly zapojeny do jiných klinických studií během 4 týdnů; 18.Podle zkoušejícího nemusí subjekty tuto studii dokončit nebo nemusí splňovat požadavky této studie.