Skuteczność i bezpieczeństwo furmonertynibu u pacjentów z mutacjami EGFR w zaawansowanym NSCLC z przerzutami do mózgu: jednoośrodkowe, otwarte badanie fazy II (iFORCE)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat;
2. ECOG PS 0-2;
3. potwierdzony histologicznie lub cytopatologicznie niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC); Potwierdzono, że próbki tkanki guza lub próbki krwi są mutacjami EGFR (w tym 19del lub 21L858R lub T790M);
4. Pacjenci z przerzutami do mózgu wcześniej nieleczeni lub leczeni samym EGFR TKI progresja wewnątrzczaszkowa bez istotnych towarzyszących objawów lub nietolerancja leczenia EGFR TKI (w tym gefitynib, erlotynib, ikotynib, afatynib, dakomitynib, ozymertynib, almonertynib) lub progresja wewnątrzczaszkowa po radioterapii mózgu ；
5. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące;
6. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych mogą zostać włączeni, dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie kortykosteroidów; Pacjenci wymagający kortykosteroidów podczas badania są wykluczeni;
7. Zgodnie z RECIST1.1, pacjent ma co najmniej 1 mierzalną zmianę wewnątrzczaszkową;
8. Odpowiednia czynność narządów (28 dni przed włączeniem), w tym:

1) Rutynowe badanie krwi HB≥90 g/l (brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni przed włączeniem) ANC≥1,5×109 /L PLT≥100×109 /L 2)Badanie biochemiczne TBIL≤1,5 x GGN AspAT i ALT≤2,5 x GGN (z przerzutami do wątroby, AspAT i ALT≤5 x GGN) Cr≤1×GGN,CrCL ≥50 ml /min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta) PT/INR≤1,5 razy GGN; aPTT≤1,5-krotność GGN (jeśli pacjent otrzymuje leki przeciwzakrzepowe, PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym oczekiwanym dla antykoagulantów) 9. Brak ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami w ciągu 4 tygodni przed leczeniem; 10. Mężczyźni w wieku rozrodczym lub kobiety w ciąży muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne (np. doustne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne, abstynencję lub antykoncepcję mechaniczną w połączeniu ze środkiem plemnikobójczym) podczas badania iw ciągu 12 miesięcy po odstawieniu leku; 11. Zdolność do zrozumienia i dobrowolnego udziału w badaniu oraz podpisania formularza świadomej zgody, z dobrym przestrzeganiem i kontynuacją.

Kryteria wyłączenia:

1.Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat; 2.ECOG PS 0-2; 3. Potwierdzony histologicznie lub cytopatologicznie niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC); Potwierdzono, że próbki tkanki guza lub próbki krwi są mutacjami EGFR (w tym 19del lub 21L858R lub T790M); 4. Pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy nie byli wcześniej leczeni lub leczeni EGFR TKI, progresja wewnątrzczaszkowa bez istotnych towarzyszących objawów lub nietolerancja leczenia EGFR TKI (w tym gefitynib, erlotynib, ikotynib, afatynib, dakomitynib, ozymertynib, almonertynib) lub progresja wewnątrzczaszkowa po radioterapia mózgu; 5. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące; 6. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych mogą zostać włączeni, dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie kortykosteroidów; Pacjenci wymagający kortykosteroidów podczas badania są wykluczeni; 7. Zgodnie z RECIST1.1, pacjent ma co najmniej 1 mierzalną zmianę wewnątrzczaszkową; 8. Odpowiednia czynność narządów (28 dni przed włączeniem), w tym:

1. Rutynowe badanie krwi HB≥90 g/l (brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni przed włączeniem) ANC≥1,5×109 /L PLT≥100×109 /L
2. Badanie biochemiczne TBIL≤1,5xGGN AST i ALT≤2,5xGGN (z przerzutami do wątroby, AspAT i ALT≤5xGGN) Cr≤1×ULN，CrCL ≥50 ml/min (wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) PT/INR ≤1,5 razy GGN; aPTT≤1,5-krotność GGN (jeśli pacjent otrzymuje leki przeciwzakrzepowe, PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym oczekiwanym dla antykoagulantów) 9. Brak ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami w ciągu 4 tygodni przed leczeniem; 10. Mężczyźni w wieku rozrodczym lub kobiety w ciąży muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne (np. doustne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne, abstynencję lub antykoncepcję mechaniczną w połączeniu ze środkiem plemnikobójczym) podczas badania iw ciągu 12 miesięcy po odstawieniu leku; 11. Zdolność do zrozumienia i dobrowolnego udziału w badaniu oraz podpisania formularza świadomej zgody, z dobrym przestrzeganiem i kontynuacją.

Kryteria wyłączenia:

1. Znana lub podejrzewana alergia na furmonertynib lub inne składniki; 2. Z mutacją EGFR Ex20ins; 3.Leczony więcej niż jeden EGFR-TKI (z wyłączeniem pacjentów z mutacją T790M należy stosować wyłącznie ozymertynib lub almonertynib progresja wewnątrzczaszkowa po wcześniejszej oporności na EGFR-TKI pierwszej/drugiej generacji), chemioterapia więcej niż jedna linia (z wyłączeniem zmiany leku z powodu zdarzeń niepożądanych lub leczenia podtrzymującego) leczenie); 4. Osoby, które otrzymały inną terapię przeciwnowotworową w ciągu czterech tygodni przed podaniem pierwszej dawki w badaniu lub które nie wyzdrowiały (≤ stopień 1) po zdarzeniu niepożądanym wynikającym z wcześniejszego leczenia; 5. Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych:

1. QTc>470 ms na EKG w stanie spoczynku, gdy wystąpi pierwsza nieprawidłowość, badanie powtarza się 2 razy w ciągu 48h i oblicza się wynik średni z 3 razy.
2. Różne istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia i spoczynkowego EKG, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, odstęp PR >250 ms itp.
3. Czynniki, które mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii.

6.Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; 7. Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatnie HCV Ab) lub ludzkim wirusem upośledzenia odporności (dodatnie przeciwciała HIV), dodatnie HBsAg lub HBCAb z dodatnią liczbą kopii DNA HBV (>500 IU/ml); 8. Przebyta śródmiąższowa choroba płuc (ILD); 9. Ciężka lub niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, w tym czynna infekcja oportunistyczna lub postępująca (ciężka) infekcja, niekontrolowana cukrzyca, choroba sercowo-naczyniowa (niewydolność serca III lub IV według klasyfikacji funkcjonalnej NYHA, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia lub wyższy, zawał mięśnia sercowego lub niestabilna arytmia lub niestabilna arytmia) dusznica bolesna w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zawał mózgu w ciągu ostatnich 3 miesięcy itp.), choroba płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc, obturacyjna choroba płuc i objawowy skurcz oskrzeli w wywiadzie); 10. Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych z objawami OUN mogą być włączone, jeżeli przerzuty wewnątrzczaszkowe pacjenta mogą być odpowiednio leczone, a objawy OUN mogą zostać przywrócone do poziomu mniejszego lub równego CTCAE1 i pozostają stabilne przed włączeniem; 11. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; 12. Większy zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem chirurgii diagnostycznej) w okresie do 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia; 13. Znana historia chorób psychicznych lub nadużywania narkotyków, a obecnie ma atak lub nadal bierze narkotyki; 14. Poważna dysfunkcja przewodu pokarmowego lub choroba, która może wpływać na przyjmowanie, transport lub wchłanianie badanego produktu; 15.Wywiad innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego i raka szyjki macicy in situ; 16. Zdaniem badaczy wykluczone są osoby z innymi poważnymi ostrymi lub przewlekłymi chorobami, chorobami psychicznymi, nieprawidłowościami laboratoryjnymi, które mogą zwiększać ryzyko lub zakłócać interpretację wyników badań; 17. Osoby, które są lub były zaangażowane w inne badania kliniczne w ciągu 4 tygodni; 18. Według badacza osoby badane mogą nie ukończyć tego badania lub mogą nie spełniać wymagań tego badania.