Эффективность и безопасность фурмонертиниба у пациентов с мутациями EGFR при распространенном НМРЛ с метастазами в головной мозг: одноцентровое открытое исследование фазы II (iFORCE)

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет;
2. ЭКОГ ПС 0-2;
3. Гистологически или цитопатологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ); Подтверждено, что образцы опухолевой ткани или образцы крови являются мутациями EGFR (включая 19del, 21L858R или T790M);
4. Пациенты с метастазами в головной мозг, ранее не получавшие лечения или получавшие только внутричерепное прогрессирование ИТК EGFR без значительных сопутствующих симптомов, или непереносимость лечения ИТК EGFR (включая гефитиниб, эрлотиниб, икотиниб, афатиниб, дакомитиниб, осимертиниб, альмонертиниб), или внутричерепное прогрессирование после лучевой терапии головного мозга ；
5. ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев;
6. Могут быть зачислены субъекты с бессимптомными менингеальными метастазами, разрешено предшествующее использование кортикостероидов; Субъекты, нуждающиеся в кортикостероидах во время исследования, исключаются;
7. Согласно RECIST1.1, у субъекта имеется как минимум 1 измеримое внутричерепное поражение;
8. Адекватная функция органов (за 28 дней до зачисления), в том числе:

1) Рутинное исследование крови HB≥90 г/л (без переливания крови в течение 14 дней до зачисления) ANC≥1,5×109 /л PLT≥100×109 /л 2)Биохимическое исследование TBIL≤1,5 раза ВГН АСТ и АЛТ≤2,5 раза ВГН (с метастазами в печень, АСТ и АЛТ≤5 раз ВГН) Cr≤1×ВГН, CrCL ≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) ПВ/МНО≤1,5 раза ВГН; аЧТВ≤1,5 раза от ВГН (если субъект получает антикоагулянтную терапию, ПВ или аЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона, ожидаемого для применения антикоагулянтов) 9. Отсутствие терапии системными кортикостероидами в течение 4 недель до лечения; 10. Мужчины репродуктивного возраста или женщины с потенциальной беременностью должны принимать эффективные меры контрацепции (например, оральные контрацептивы, внутриматочные средства, воздержание или барьерная контрацепция в сочетании со спермицидами) во время исследования и в течение 12 месяцев после отмены препарата; 11.Возможность понять и добровольно участвовать в исследовании, а также подписать форму информированного согласия с надлежащим соблюдением и последующим наблюдением.

Критерий исключения:

1. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет; 2.ЭКОГ ПС 0-2; 3. Гистологически или цитопатологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ); Подтверждено, что образцы опухолевой ткани или образцы крови являются мутациями EGFR (включая 19del, 21L858R или T790M); 4. Пациенты с метастазами в головной мозг, ранее не получавшие лечения, или получавшие только внутричерепное прогрессирование ИТК EGFR без значительных сопутствующих симптомов, или непереносимость лечения ИТК EGFR (включая гефитиниб, эрлотиниб, икотиниб, афатиниб, дакомитиниб, осимертиниб, альмонертиниб), или внутричерепное прогрессирование после лучевая терапия головного мозга； 5. Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев; 6. Могут быть зачислены субъекты с бессимптомными менингеальными метастазами, разрешено предшествующее использование кортикостероидов; Субъекты, нуждающиеся в кортикостероидах во время исследования, исключаются; 7. Согласно RECIST1.1, у субъекта имеется по крайней мере 1 внутричерепное измеримое поражение; 8. Адекватная функция органов (за 28 дней до зачисления), в том числе:

1. Рутинное обследование крови HB≥90 г/л (без переливания крови в течение 14 дней до зачисления) ANC≥1,5×109 /л PLT≥100×109 /л
2. Биохимическое исследование ТБИЛ≤1,5 раза ВГН АСТ и АЛТ≤2,5 раза ВГН (при метастазах в печень, АСТ и АЛТ≤5 раз ВГН) Cr≤1×ВГН, CrCL ≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) ПВ/МНО ≤1,5 раза выше ВГН; аЧТВ≤1,5 раза от ВГН (если субъект получает антикоагулянтную терапию, ПВ или аЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона, ожидаемого для применения антикоагулянтов) 9. Отсутствие терапии системными кортикостероидами в течение 4 недель до лечения; 10. Мужчины репродуктивного возраста или женщины с потенциальной беременностью должны принимать эффективные меры контрацепции (например, оральные контрацептивы, внутриматочные средства, воздержание или барьерная контрацепция в сочетании со спермицидами) во время исследования и в течение 12 месяцев после отмены препарата; 11.Возможность понять и добровольно участвовать в исследовании, а также подписать форму информированного согласия с надлежащим соблюдением и последующим наблюдением.

Критерий исключения:

1. Известная или предполагаемая аллергия на фурмонертиниб или другие компоненты; 2. С мутацией EGFR Ex20ins; 3. Лечение более чем одной ИТК EGFR (за исключением пациентов с мутацией T790M, использующих осимертиниб или альмонертиниб только внутричерепное прогрессирование после предшествующей резистентности к ИТК EGFR первого/второго поколения), химиотерапия более чем одной линии (исключая смену лекарств из-за нежелательных явлений или поддерживающую терапию). уход); 4. Субъекты, которые получали другую противоопухолевую терапию в течение четырех недель до первой дозы исследования или которые не смогли выздороветь (≤ степень 1) от нежелательного явления, возникшего в результате предшествующего лечения; 5. Любой из следующих сердечных критериев:

1. QTc>470 мс на ЭКГ в состоянии покоя, при появлении первой аномалии тест повторяют 2 раза в течение 48 ч, и вычисляют средний результат 3 раз.
2. Различные клинически значимые нарушения ритма, проводимости и ЭКГ покоя, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада третьей степени, атриовентрикулярная блокада второй степени, интервал PR> 250 мс и т. д.
3. Факторы, которые могут увеличить риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий.

6. Беременные или кормящие женщины; 7. Известный вирус гепатита С (положительный результат на антитела к ВГС) или вирус иммунодефицита человека (положительный результат на антитела к ВИЧ), положительный результат на HBsAg или HBCAb с положительным числом копий ДНК ВГВ (>500 МЕ/мл); 8.Перенесенное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ); 9. Наличие тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, включая активную оппортунистическую инфекцию или прогрессирующую (тяжелую) инфекцию, неконтролируемый диабет, сердечно-сосудистые заболевания (III или IV сердечная недостаточность по функциональной классификации NYHA, атриовентрикулярная блокада второй степени или выше, инфаркт миокарда или нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия в течение последних 6 мес, инфаркт головного мозга в течение 3 мес и др.), заболевания легких (интерстициальная пневмония, обструктивная болезнь легких и симптоматический бронхоспазм в анамнезе); 10. Менингеальные метастазы с симптомами ЦНС могут быть зачислены, если внутричерепные метастазы субъекта могут быть адекватно вылечены, а симптомы ЦНС могут быть восстановлены до уровня, меньшего или равного CTCAE1, и остаются стабильными до включения; 11. Получили живую вакцину в течение 4 недель до начала исследуемого лечения; 12.Большое хирургическое вмешательство (за исключением диагностического) в течение 4 недель до начала лечения; 13. Известная история психических заболеваний или злоупотребления наркотиками, и в настоящее время у вас есть приступ или вы все еще принимаете наркотики; 14. Серьезная желудочно-кишечная дисфункция или заболевание, которое может повлиять на прием, транспортировку или всасывание исследуемого продукта; 15. Наличие в анамнезе других злокачественных опухолей в течение 3 лет, кроме излеченной базально-клеточной карциномы и карциномы шейки матки in situ; 16. По мнению исследователей, исключаются субъекты с другими серьезными острыми или хроническими заболеваниями, психическими заболеваниями, лабораторными отклонениями, которые могут увеличить риск или помешать интерпретации результатов исследования; 17. Субъекты, которые участвуют или были вовлечены в другие клинические исследования в течение 4 недель; 18. По мнению исследователя, субъекты могут не завершить это исследование или могут не соответствовать требованиям этого исследования.