Eficacia y seguridad de furmonertinib en pacientes con mutaciones de EGFR en NSCLC avanzado con metástasis cerebrales: un ensayo de fase II, abierto, de un solo centro (iFORCE)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o Mujer ≥18 años;
2. ECOG EP 0-2;
3. cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) confirmado histológica o citopatológicamente; Se confirma que las muestras de tejido tumoral o las muestras de sangre son mutaciones de EGFR (incluidos 19del o 21L858R o T790M);
4. Pacientes con metástasis cerebrales sin tratamiento previo, o tratados con progresión intracraneal de TKI de EGFR solo sin síntomas asociados significativos, o intolerancia al tratamiento con TKI de EGFR (incluidos Gefitinib, Erlotinib, Icotinib, Afatinib, Dacomitinib, Osimertinib, Almonertinib), o progresión intracraneal después de radioterapia cerebral ；
5. Esperanza de vida >3 meses;
6. Se pueden inscribir sujetos con metástasis meníngeas asintomáticas, se permite el uso previo de corticosteroides; Se excluyen los sujetos que requieren corticosteroides durante el estudio;
7. Según RECIST1.1, el sujeto tiene al menos 1 lesión medible intracraneal;
8. Función adecuada de los órganos (28 días antes de la inscripción), que incluye:

1) Examen de rutina de sangre HB≥90 g/L (sin transfusión de sangre dentro de los 14 días anteriores a la inscripción) ANC≥1.5×109 /L PLT≥100×109 /L 2) Examen bioquímico TBIL≤1,5 veces ULN AST y ALT≤2,5 veces ULN (con metástasis hepática, AST y ALT≤5 veces ULN) Cr≤1×LSN, CrCL ≥50 mL/min (según fórmula de Cockcroft-Gault) PT/INR≤1,5 veces ULN; aPTT≤1.5 veces ULN (si el sujeto está recibiendo anticoagulación, PT o aPTT está dentro del rango terapéutico esperado para el uso de anticoagulantes) 9. No hay terapia con corticosteroides sistémicos dentro de las 4 semanas previas al tratamiento; 10. Los hombres con potencial reproductivo o las mujeres con potencial de embarazo deben tomar medidas anticonceptivas eficaces (p. ej., anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos, abstinencia o anticonceptivos de barrera combinados con espermicida) durante el estudio y dentro de los 12 meses posteriores a la interrupción del fármaco; 11.Ser capaz de comprender y participar voluntariamente en el estudio, y firmar el consentimiento informado, con buen cumplimiento y seguimiento.

Criterio de exclusión:

1.Hombre o mujer de ≥18 años; 2.Ecog PS 0-2; 3. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) confirmado histológica o citopatológicamente; Se confirma que las muestras de tejido tumoral o las muestras de sangre son mutaciones de EGFR (incluidos 19del o 21L858R o T790M); 4. Pacientes con metástasis cerebrales sin tratamiento previo o tratados con progresión intracraneal de TKI de EGFR solo sin síntomas asociados significativos, o intolerancia al tratamiento con TKI de EGFR (incluidos Gefitinib, Erlotinib, Icotinib, Afatinib, Dacomitinib, Osimertinib, Almonertinib), o progresión intracraneal después radioterapia cerebral； 5.Esperanza de vida >3 meses; 6. Se pueden inscribir sujetos con metástasis meníngeas asintomáticas, se permite el uso previo de corticosteroides; Se excluyen los sujetos que requieren corticosteroides durante el estudio; 7. Según RECIST1.1, el sujeto tiene al menos 1 lesión medible intracraneal; 8. Función adecuada de los órganos (28 días antes de la inscripción), que incluye:

1. Examen de sangre de rutina HB≥90 g/L（Sin transfusión de sangre dentro de los 14 días anteriores a la inscripción） ANC≥1.5×109 /L PLT≥100×109 /L
2. Examen bioquímico TBIL≤1,5 veces ULN AST y ALT≤2,5 veces ULN (con metástasis hepática, AST y ALT≤5 veces ULN) Cr≤1×LSN, CrCL ≥50 mL/min (según fórmula de Cockcroft-Gault) PT/INR ≤1,5 veces LSN; aPTT≤1.5 veces ULN (si el sujeto está recibiendo anticoagulación, PT o aPTT está dentro del rango terapéutico esperado para el uso de anticoagulantes) 9. No hay terapia con corticosteroides sistémicos dentro de las 4 semanas previas al tratamiento; 10. Los hombres con potencial reproductivo o las mujeres con potencial de embarazo deben tomar medidas anticonceptivas eficaces (p. ej., anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos, abstinencia o anticonceptivos de barrera combinados con espermicida) durante el estudio y dentro de los 12 meses posteriores a la interrupción del fármaco; 11.Ser capaz de comprender y participar voluntariamente en el estudio, y firmar el consentimiento informado, con buen cumplimiento y seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Alergia conocida o sospechada a furmonertinib u otros componentes; 2. Con mutación EGFR Ex20ins; 3. Tratado con más de un EGFR-TKI (excluidos los pacientes con mutación T790M que usan Osimertinib o Almonertinib solo con progresión intracraneal después de resistencia previa a EGFR-TKI de primera/segunda generación), más de una línea de quimioterapia (excluido el cambio de medicación debido a eventos adversos o mantenimiento tratamiento); 4. Sujetos que hayan recibido otra terapia antitumoral dentro de las cuatro semanas anteriores a la primera dosis del estudio o que no se hayan recuperado (≤ grado 1) de un evento adverso resultante del tratamiento anterior; 5. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

1. QTc>470 ms en ECG en estado de reposo, cuando ocurre la primera anomalía, la prueba se repite 2 veces dentro de las 48 h y se calcula el resultado promedio de 3 veces.
2. Diversas anomalías clínicamente significativas en el ritmo, la conducción y los patrones de ECG en reposo, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de tercer grado, bloqueo auriculoventricular de segundo grado, intervalo PR >250mseg, etc.
3. Factores que pueden aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos.

6. Mujeres embarazadas o lactantes; 7. Infección conocida por el virus de la hepatitis C (VHC Ab positivo) o por el virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpo VIH positivo), HBsAg o HBCAb positivo con número de copias de ADN del VHB positivo (>500 UI/ml); 8. Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) previa; 9. Tener una enfermedad sistémica grave o no controlada, incluida una infección oportunista activa o una infección progresiva (grave), diabetes no controlada, enfermedad cardiovascular (insuficiencia cardíaca III o IV según la clasificación funcional de la NYHA, bloqueo auriculoventricular de segundo grado o mayor, infarto de miocardio o arritmia inestable o inestable). angina en los últimos 6 meses, infarto cerebral en los últimos 3 meses, etc.), enfermedad pulmonar (neumonía intersticial, enfermedad pulmonar obstructiva y antecedentes de broncoespasmo sintomático); 10. Las metástasis meníngeas con síntomas del SNC pueden inscribirse si las metástasis intracraneales del sujeto pueden tratarse adecuadamente y los síntomas del SNC pueden restaurarse a un nivel inferior o igual a CTCAE1 y permanecer estables antes de la inscripción; 11. Recibió una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; 12.Cirugía mayor (excluida la cirugía de diagnóstico) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento; 13.Historia conocida de enfermedad mental o abuso de drogas, y actualmente teniendo un ataque o todavía tomando drogas; 14.Disfunción gastrointestinal grave o enfermedad que pueda afectar la ingesta, el transporte o la absorción del producto en investigación; 15.Historia de otros tumores malignos en los últimos 3 años, excepto carcinoma de células basales curado y carcinoma de cuello uterino in situ; 16. Según los investigadores, se excluyen los sujetos con otras enfermedades agudas o crónicas graves, enfermedades mentales, anormalidades de laboratorio que puedan aumentar el riesgo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio; 17.Sujetos que están o han estado involucrados en otros estudios clínicos dentro de las 4 semanas; 18. Según el investigador, es posible que los sujetos no completen este estudio o que no cumplan con los requisitos de este estudio.