Efficacia e sicurezza di Furmonertinib in pazienti con mutazioni EGFR in NSCLC avanzato con metastasi cerebrali: uno studio di fase II a centro singolo, in aperto (iFORCE)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina di età ≥18 anni;
2. PS ECOG 0-2;
3. carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) confermato istologicamente o citopatologicamente; I campioni di tessuto tumorale o i campioni di sangue sono confermati come mutazioni EGFR (inclusi 19del o 21L858R o T790M);
4. Pazienti con metastasi cerebrali naïve al trattamento o trattati con la sola progressione intracranica di EGFR TKI senza sintomi associati significativi o intolleranza al trattamento con EGFR TKI (inclusi Gefitinib, Erlotinib, Icotinib, Afatinib, Dacomitinib, Osimertinib, Almonertinib) o progressione intracranica dopo radioterapia cerebrale ；
5. Aspettativa di vita >3 mesi;
6. Possono essere arruolati soggetti con metastasi meningee asintomatiche, consentito l'uso precedente di corticosteroidi; Sono esclusi i soggetti che richiedono corticosteroidi durante lo studio;
7. Secondo RECIST1.1, il soggetto ha almeno 1 lesione intracranica misurabile;
8. Adeguata funzionalità degli organi (28 giorni prima dell'arruolamento), tra cui:

1)Esame di routine del sangue HB≥90 g/L（Nessuna trasfusione di sangue nei 14 giorni precedenti l'arruolamento） ANC≥1,5×109 /L PLT≥100×109 /L 2)Esame biochimico TBIL≤1,5 volte ULN AST e ALT≤2,5 volte ULN (con metastasi epatiche, AST e ALT≤5 volte ULN) Cr≤1×ULN，CrCL ≥50 mL /min (secondo la formula di Cockcroft-Gault) PT/INR≤1,5 volte ULN; aPTT≤1,5 volte ULN (se il soggetto è in terapia anticoagulante, PT o aPTT rientra nell'intervallo terapeutico previsto per l'uso di anticoagulanti) 9.Nessuna terapia con corticosteroidi sistemici nelle 4 settimane precedenti il ​​trattamento; 10.I maschi in eta' riproduttiva o le femmine in potenziale gravidanza devono adottare misure contraccettive efficaci (ad es. contraccettivi orali, dispositivi intrauterini, astinenza o contraccezione di barriera combinati con spermicida) durante lo studio ed entro 12 mesi dall'interruzione del farmaco; 11. Essere in grado di comprendere e partecipare volontariamente allo studio e firmare il modulo di consenso informato, con buona compliance e per il follow-up.

Criteri di esclusione:

1.Maschio o femmina di età ≥18 anni; 2.ECOG PS 0-2; 3. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) confermato istologicamente o citopatologicamente; I campioni di tessuto tumorale o i campioni di sangue sono confermati come mutazioni EGFR (inclusi 19del o 21L858R o T790M); 4. Pazienti con metastasi cerebrali naïve al trattamento o trattati con sola progressione intracranica di EGFR TKI senza sintomi associati significativi o intolleranza al trattamento con EGFR TKI (inclusi Gefitinib, Erlotinib, Icotinib, Afatinib, Dacomitinib, Osimertinib, Almonertinib) o progressione intracranica dopo radioterapia cerebrale; 5. Aspettativa di vita >3 mesi; 6. Possono essere arruolati soggetti con metastasi meningee asintomatiche, ammesso l'uso pregresso di corticosteroidi; Sono esclusi i soggetti che richiedono corticosteroidi durante lo studio; 7. Secondo RECIST 1.1, il soggetto ha almeno 1 lesione intracranica misurabile; 8. Adeguata funzionalità degli organi (28 giorni prima dell'arruolamento), tra cui:

1. Esame di routine del sangue HB≥90 g/L（Nessuna trasfusione di sangue nei 14 giorni precedenti l'arruolamento） ANC≥1,5×109 /L PLT≥100×109 /L
2. Esame biochimico TBIL≤1,5 volte ULN AST e ALT≤2,5 volte ULN (con metastasi epatiche, AST e ALT≤5 volte ULN) Cr≤1×ULN，CrCL ≥50 mL/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault) PT/INR ≤1,5 volte l'ULN; aPTT≤1,5 volte ULN (se il soggetto è in terapia anticoagulante, PT o aPTT rientra nell'intervallo terapeutico previsto per l'uso di anticoagulanti) 9.Nessuna terapia con corticosteroidi sistemici nelle 4 settimane precedenti il ​​trattamento; 10.I maschi in eta' riproduttiva o le femmine in potenziale gravidanza devono adottare misure contraccettive efficaci (ad es. contraccettivi orali, dispositivi intrauterini, astinenza o contraccezione di barriera combinati con spermicida) durante lo studio ed entro 12 mesi dall'interruzione del farmaco; 11. Essere in grado di comprendere e partecipare volontariamente allo studio e firmare il modulo di consenso informato, con buona compliance e per il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Allergia nota o sospetta a Furmonertinib o ad altri componenti; 2. Con mutazione EGFR Ex20ins; 3. Trattati più di un EGFR-TKI (esclusi i pazienti con mutazione T790M che usano Osimertinib o Almonertinib solo progressione intracranica dopo precedente resistenza EGFR-TKI di prima/seconda generazione), chemioterapia più di una linea (escluso il cambio di terapia a causa di eventi avversi o mantenimento trattamento); 4. Soggetti che hanno ricevuto altra terapia antitumorale nelle quattro settimane precedenti la prima dose dello studio o che non sono riusciti a riprendersi (≤ grado 1) da un evento avverso derivante da un trattamento precedente; 5.Qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

1. QTc>470 ms su ECG a riposo, quando si verifica la prima anomalia, il test viene ripetuto 2 volte entro 48 ore e viene calcolato il risultato medio di 3 volte.
2. Varie anomalie clinicamente significative del ritmo, della conduzione e dell'ECG a riposo, come blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare di terzo grado, blocco atrioventricolare di secondo grado, intervallo PR >250 msec, ecc.
3. Fattori che possono aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici.

6. Donne incinte o che allattano; 7. Infezione nota da virus dell'epatite C (HCV Ab positivo) o da virus dell'immunodeficienza umana (anticorpo HIV positivo), HBsAg positivo o HBCAb con numero di copie di HBV DNA positivo (>500 UI/ml); 8.Precedente malattia polmonare interstiziale (ILD); 9. Avere una malattia sistemica grave o non controllata, inclusa infezione opportunistica attiva o infezione progressiva (grave), diabete non controllato, malattia cardiovascolare (insufficienza cardiaca III o IV secondo la classificazione funzionale NYHA, blocco atrioventricolare di secondo grado o superiore, infarto miocardico o aritmia instabile o instabile angina negli ultimi 6 mesi, infarto cerebrale entro 3 mesi, ecc.), malattia polmonare (polmonite interstiziale, malattia polmonare ostruttiva e storia di broncospasmo sintomatico); 10. Le metastasi meningee con sintomi del SNC possono essere arruolate se le metastasi intracraniche del soggetto possono essere adeguatamente trattate ei sintomi del SNC possono essere ripristinati a un livello inferiore o uguale a CTCAE1 e rimanere stabili prima dell'arruolamento; 11. Ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; 12.Chirurgia maggiore (esclusa la chirurgia diagnostica) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento; 13.Storia nota di malattia mentale o abuso di droghe, e che attualmente ha un attacco o sta ancora assumendo droghe; 14. Grave disfunzione gastrointestinale o malattia che può influenzare l'assunzione, il trasporto o l'assorbimento del prodotto sperimentale; 15.Storia di altri tumori maligni entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare curato e del carcinoma cervicale in situ; 16. Secondo gli investigatori, sono esclusi i soggetti con altre gravi malattie acute o croniche, malattie mentali, anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio; 17. Soggetti che sono o sono stati coinvolti in altri studi clinici entro 4 settimane; 18.Secondo lo sperimentatore, i soggetti potrebbero non completare questo studio o potrebbero non soddisfare i requisiti di questo studio.