Zkouška non-inferiority lokálně vyráběné konjugované vakcíny proti tyfu „Typhocon“ v Bangladéši

Bude provedena dvojitě zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná, non-inferiorní studie konjugované vakcíny proti tyfu, Typhocon (Vi-polysacharid konjugovaný s difterickým toxoidem, Vi-DT), vyráběný místní společností Incepta Vaccine Limited. Vakcína bude testována mezi jednotlivci ve věku od 6 měsíců do 60 let s bydlištěm v oblasti Mirpur ve městě Dháka. Typbar-TCV (Vi-polysacharid konjugovaný s tetanovým toxoidem, Vi-TT), vyrobený společností Bharat Biotech International Limited, bude v této studii použit jako referenční vakcína.

Hypotéza:

Lokálně vyráběná konjugovaná vakcína proti tyfu „Typhocon“ není horší z hlediska bezpečnosti a imunogenicity mezi zdravou bangladéšskou populací ve srovnání s „Typbar-TCV“.

Cíle:

1. Vyhodnotit a porovnat bezpečnost místně vyráběného „Typhoconu“ s „Typbar-TCV“.

2. Vyhodnotit a porovnat imunogenicitu 'Typhocon' s 'Typbar-TCV' u zdravé populace v Bangladéši.

   Počet přihlášených účastníků:

   Věková skupina Testovací vakcína Referenční vakcína 18-60 let 75 75 6-17 let 75 75 2-5 let 75 75 6-23 měsíců 75 75 Celkem 300 300

   Studijní aktivity:

   Screening a posouzení způsobilosti:

   Pracovníci v terénu navštíví různé domácnosti v oblasti Mirpur a informují o studii zjevně zdravé a způsobilé účastníky. Pozvou je na polní kliniku Mirpur, aby byli zahrnuti jako účastníci studie. V případě odsouhlasení bude od účastníků získán písemný souhlas na terénní klinice. Budou odebrány vzorky krve pro provedení klinické chemie (kompletní krevní obraz s diferenciálem pro bílý krevní obraz, hemoglobin, absolutní počet neutrofilů, počet krevních destiček, sérová alanintransamináza, sérový kreatinin). Účastníci s abnormalitami ve screeningových hematologických a biochemických testech budou z očkování vyloučeni. Po screeningu bude oprávněný účastník zapsán k očkování po splnění kritérií pro zařazení a vyloučení. Po obdržení informovaného písemného souhlasu bude každému účastníkovi poskytnuto ID studie.

   Informovaný souhlas:

   Účastníci/rodič/zákonný zástupce musí osobně podepsat a uvést datum poslední schválené verze formuláře informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli specifických postupů pro zkoušku. Souhlas bude také požadován od dětí ve věku 11-17 let nebo starších, aby se mohly zúčastnit soudu. Souhlas bude zdokumentován podpisem nebo otiskem palce na formulářích souhlasu. Účastníci si přečtou informovaný souhlas nebo ten bude přečten těm, kteří nejsou gramotní, a budou vyzváni, aby pokládali otázky týkající se studie. Informovaný souhlas bude získán od účastníků, kteří souhlasí s podáním vakcíny a podáním krve ve dvou časových bodech během období studie. Podpis (nebo otisk palce, pokud je negramotný) každého z účastníků bude získán před jejich zápisem do studie a před jakoukoli aktivitou související se studií. Svědek a pracovníci studie, kteří získají souhlas, musí podepsat a uvést datum ve formuláři informovaného souhlasu. Účastníkovi bude poskytnuta kopie podepsaného formuláře souhlasu k jejich uchování.

   Pokud se získají nové informace, které nejsou zahrnuty v návrhu na studijní produkt, ale budou k dispozici později a budou relevantní pro ochotu účastníků pokračovat ve studii, zkoušející o tom včas informuje IRB a použije revidovaný formulář písemného informovaného souhlasu. Návrh bude revidován a znovu předložen RRC a ERC k úpravě, která bude následně použita pro získání povolení. Klinické hodnocení bude sledováno zadavatelem.

   Randomizace:

   Randomizace pro tuto studii bude generována pomocí statistického softwaru. Každému účastníkovi bude přiděleno jedinečné ID účastníka. Agenti studie (Typhocon nebo Typbar-TCV) budou označeny společností Incepta Vaccine Limited podle randomizačního seznamu a tento seznam poskytnou oni sami. Randomizační list bude obsahovat sekvenční čísla ošetření jedinečná pro každého účastníka.

   Postupy zaslepení a prolomení kódu:

   Jedná se o randomizovanou dvojitě zaslepenou studii. Vyšetřovatelé studie spolu se studijním personálem zapojeným do hodnocení bezpečnosti a laboratorní analýzy budou zaslepeni, pokud jde o přidělenou léčbu účastníka. Tým pro podávání vakcíny nebude zaslepený, pokud jde o seznam přidělení léčby. Členové týmu administrátora vakcíny nebudou zapojeni do hodnocení bezpečnosti vakcíny a laboratorní analýzy. DSMB bude odpovědný za odslepení náhodných číselných kódů v případě závažných domnělých reakcí na vakcínu. V opačném případě nebudou kódy odhaleny až do konce zkušebního procesu a dokud nebude zmrazená počítačová datová sada. Pokud je zadání zásahu odslepeno, budou o tom okamžitě informováni všichni spolupracovníci. Bude-li to považováno za nutné, DSMB doporučí IRB odslepit a kontaktovat statistika studie odpovědného za poskytnutí informací o vakcíně, kterou dotyčný jedinec obdržel.

   Očkování účastníků:

   Případní účastníci se dostaví na místo očkování. Po příjezdu budou posouzena kritéria pro zařazení/vyloučení a bude formálně získán písemný informovaný souhlas/souhlas s účastníky/rodičem/zákonným zástupcem účastníka. Účastník bude následně očkován a před očkováním mu bude odebrán vzorek krve na imunologické vyšetření. Všechny podrobnosti budou zaznamenány v CRF. Na základě randomizace bude vhodná vakcína aplikována vyškoleným členem studijního týmu. Místo očkování (pravá nebo levá paže nebo stehno) bude zaznamenáno.

   Výzkumný produkt:

   Testovaná vakcína: Typhocon (Incepta Vaccine Limited) Referenční vakcína: Typbar-TCV (Bharat Biotech International Limited)

   Dávkování a podávání:

   Dětem a dospělým bude v den 0 podána stejná dávka (0,5 ml) vakcíny v předplněné injekční stříkačce intramuskulární cestou.

   Návštěva 1: Den -7 až -2 Screening:

   Po získání informovaného souhlasu od účastníků k určení způsobilosti k účasti ve studii budou dodrženy následující postupy. Při screeningové návštěvě (návštěvách) poskytnou určení pracovníci studie účastníkovi podrobný popis cílů studie a také popíší požadavky na účast ve studii, potenciální zdravotní rizika a přínosy spojené s účastí ve studii.

   1. Bude získán písemný informovaný souhlas a všechny zbývající otázky, které účastník může mít, budou požádány/prodiskutovány.
   2. Identifikační číslo účastníka bude přiděleno po podpisu formuláře souhlasu specifického pro studii.
   3. Budou získány demografické informace.
   4. Budou zaznamenávány vitální funkce (krevní tlak, tepová frekvence, dechová frekvence a teplota).
   5. Lékař získá anamnézu a provede důkladné fyzikální vyšetření. Kromě toho lékař studie důkladně odebere anamnézu od ženy ve fertilním věku, aby se zcela vyloučila pravděpodobnost těhotenství během screeningu a před očkováním. Ženy, které jsou vdané a žijí s partnerem, musí souhlasit s používáním spolehlivé antikoncepční metody k zabránění otěhotnění až do poslední kontroly po očkování. Abstinence je však také přijatelná.
   6. Kritéria pro zařazení/vyloučení jsou přezkoumána, aby se určila kvalifikace pro zápis, včetně léků užívaných v posledních 30 dnech.
   7. U žen ve fertilním věku bude před flebotomií proveden těhotenský test s močovou proužkou, který bude ověřen jako negativní.
   8. Vzorky krve (3-10 ml) budou odebrány pro kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálem pro bílý krevní obraz (WBC), hemoglobin (Hg), absolutní počet neutrofilů (ANC), počet krevních destiček, sérovou alanintransaminázu (ALT), sérum Kreatinin pro screening účastníků k zápisu do studie. Plazma/sérum bude odděleno od krve, aby se stanovila odpověď anti-Vi-IgG protilátky pro očkované osoby.

   Návštěva-2: Den: 0 Zápis a očkování:

   1. Klinické hodnocení a kritéria vhodnosti budou přezkoumána lékařem studie za účelem stanovení kvalifikace pro zařazení, včetně léků. Budou zaznamenávány vitální funkce (krevní tlak, tepová frekvence, dechová frekvence a teplota).
   2. U dívek ve fertilním věku bude před očkováním proveden těhotenský test na močovou proužku, který bude ověřen jako negativní.
   3. Agent studie (Typhocon nebo Typbar-TCV) bude účastníkovi podán intramuskulárně podle randomizace.
   4. Účastníci budou pozorováni po dobu 30 minut na vyžádané symptomy reaktogenity.
   5. Vitální funkce (krevní tlak, tepová frekvence, dechová frekvence a teplota) budou kontrolovány nejméně 30 minut po podání dávky.
   6. Každému účastníkovi bude poskytnuta paměťová pomůcka pro každodenní zaznamenávání požadovaných symptomů až do 7. dne. Účastníci budou vyškoleni, aby zaznamenávali teplotu a jakékoli symptomy na paměťovou pomůcku.
   7. Zaměstnanci studie poučí účastníka o dalším hodnocení jeho/jejího zdravotního stavu a o nutnosti kontaktovat pracovníky studie (a) kvůli sledování konkrétních AE, (b) pokud se systémové příznaky zhorší nebo neustoupí, a (c) pokud jiné AE nastat.
   8. Účastníci budou instruováni, aby si paměťovou pomůcku přinesli na příští plánovanou návštěvu kliniky.
   9. Další návštěva pro den 7 bude instruována. Vakcínu bude podávat vyškolená studijní sestra. Během očkování bude na vakcinačních místech k dispozici tým vyškolených lékařů, sester a lékařských techniků, kteří budou řešit veškeré mimořádné situace včetně anafylaxe. Pro řešení anafylaxe bude k dispozici vybavení první a druhé linie, kdykoli bude vakcína aplikována na vakcinační místa. Ty budou fyzicky rozděleny do dvou samostatných boxů. Obě krabice budou jasně označeny a drženy pohromadě.

   Nezbytné vybavení první linie má používat každý zaměstnanec vyškolený v anafylaxi a základní podpoře života. Zahrnuje následující:

   • Adrenalin: alespoň 2 x 1ml lahvičky 1:1000 (1mg/ml)
   • Filtrační jehly
   • 1ml stříkačky
   • Jehly pro IM injekci: 25 mm (23G) je vhodné
   • Vata/gáza
   • Kapesní masky (obličejové masky) pro BLS
   • Pediatrické a dospělé velikosti
   • Kopie léčebného algoritmu
   • Kopie tabulky dávkování adrenalinu
   • Seznam nouzových kontaktních čísel

   Nezbytné zařízení druhé řady smí používat pouze vyškolený zdravotnický personál, jako jsou lékaři. Zahrnuje následující:

   • Samonafukovací resuscitační vak (jako součást systému vak-ventil-maska)
   • 500 ml pro kojence do cca 2 let
   • 1600ml - 2000ml pro větší děti
   • Masky kompatibilní s taškou
   • Obsahuje 3 až 4 velikosti, vhodné velikosti pro kojence až dospělé
   • Chlorfenamin: injekční roztok, minimálně 10 mg
   • Například 1 x 1 ml injekční lahvička s 10 mg/ml roztoku
   • Hydrokortison: injekční roztok, minimálně 200, například 2 x 1ml lahvičky 100mg/ml roztoku
   • Salbutamol: inhalátor suchého prášku, 100 mikrogramů na dávku
   • Distanční vložka pro použití s ​​inhalátorem
   • Filtrační jehly
   • 1ml stříkačky
   • 5ml stříkačky
   • Jehly pro IM injekci: 25 mm je vhodné
   • Vata/gáza
   • Kopie pokročilého (druhého) léčebného algoritmu
   • Kopie tabulek dávkování léků
   • Seznam nouzových kontaktních čísel

   Návštěva-3: Den: 7 (+3) Sbírka paměťových pomůcek:

   Vyšetřovatelé budou shromažďovat informace hlášené rodiči/opatrovníky o nežádoucích účincích po imunizaci (AEFI). Vyšetřovatelé doporučí rodičům/opatrovníkům, aby navštívili terénní kliniku, pokud dojde k jakékoli nežádoucí události mimo plánovanou návštěvu.

   Návštěva-4: Den: 28 (+7) Následná akce:

   1. Účastníci navštíví terénní kliniku pro klinické hodnocení.
   2. Vzorky krve (3-10 ml) budou odebrány pro kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálem pro bílý krevní obraz (WBC), hemoglobin (Hg), absolutní počet neutrofilů (ANC), počet krevních destiček, sérovou alanintransaminázu (ALT), sérum Kreatinin pro klinickou chemii. Plazma/sérum bude odděleno od krve, aby se stanovila odpověď anti-Vi-IgG protilátky pro očkované osoby.

   Návštěva-5: Den: 90 (±7) Následná kontrola:

   Účastník se dostaví na Mirpur Field Clinic a provede se fyzikální vyšetření s vitálními funkcemi (krevní tlak, dechová frekvence, tepová frekvence a teplota).

   Laboratorní test:

   Vzorky krve budou dopraveny do laboratoře ke zpracování a uskladnění vyškoleným personálem studie v souladu se standardními operačními postupy (SOP). Plazma/sérum bude skladováno a použito k měření indukované imunitní odpovědi u očkovaných. Primární laboratorní technikou bude ELISA anti-Vi protilátky provedená na extrahovaném vzorku plazmy za použití komerčně dostupného testu (VaccZyme, The Binding Site). Tento test bude proveden podle pokynů výrobce.

   Investigational Medicinal Product (IMP):

   Popis IMP Testovaná vakcína

   Konjugovaná vakcína polysacharid-toxoid tyfus Vi (Vi-DT). Obchodní název: Typhocon®, Incepta Vaccine Ltd.

   Každá 0,5ml dávka vakcíny obsahuje:

   • Objem purifikovaného tyfového konjugátu: 25 ug
   • Chlorid sodný: 8,7 mg
   • Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného: 2,34 mg
   • Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného: 0,23 mg

   Referenční vakcína

   Vi konjugovaná vakcína polysacharid-tetanový toxoid (Vi-TCV). Obchodní název: Typbar-TCV®, Bharat-Biotech International Limited.

   Každá 0,5ml dávka vakcíny obsahuje:

   • Purifikovaný Vi-kapsulární polysacharid S. Typhi Ty2 konjugovaný s tetanovým toxoidem 25 µg
   • Chlorid sodný 4,5 mg
   • Voda na injekci q.s. do 0,5 ml

   Vakcína je balena jako předplněná injekční stříkačka a síla je 25 µg/0,5 ml. Bude podáván jako intramuskulární injekce do anterolaterálního stehna u mladších dětí nebo do horní části paže u starších dětí podle místních protokolů.

   Zásobování:

   Testovací (Typhocon) i referenční (Typbar-TCV) vakcíny budou poskytovány Incepta vakcínou limited.

   Úložný prostor:

   Vakcíny budou skladovány při 2o až 8oC (35o až 46oF) v chladírně s monitorovanou teplotou na icddr,b, když se nebudou používat pro každodenní aktivity. Vakcíny budou uchovávány v chladničkách s monitorovanou teplotou nebo chladicích boxech, pokud se budou používat pro denní aktivity. Každá lahvička bude označena „monitorem lahviček s vakcínou“; bod citlivý na teplotu, který poskytuje indikaci kumulativního tepla, kterému byla lahvička vystavena. Varuje koncového uživatele, když vystavení teplu pravděpodobně degradovalo vakcínu nad přijatelnou úroveň a nemělo by být použito.

   Zodpovědnost za zkušební léčbu:

   Vakcíny budou odeslány do centrálního skladu v icddr,b. Poté budou transportovány a distribuovány na místo vakcíny při zachování chladícího řetězce (s cílem dosáhnout teploty mezi 2-8 °C).

   Počet dávek studovaných vakcín, které byly přijaty, použity a vyplýtvány, bude během studie denně dokumentován a každý týden kontrolován.

   Postupy pro záznam nežádoucích jevů

   Od očkování do 7. dne:

   Všechny nežádoucí příhody související s vakcinací, jak bylo posouzeno lékařsky kvalifikovaným zkoušejícím, vyskytující se během prvních 7 dnů po vakcinaci, které byly pozorovány studijním týmem/zkoušejícím nebo hlášeny rodičem/opatrovníkem účastníků, budou zaznamenány do CRF. Informace budou shromažďovány jak pasivně, tak aktivně. Rodiče účastníků, kteří nejsou v této podskupině, budou vyzváni, aby navštívili „buňku pro sledování nežádoucích příhod“ na polní klinice Mirpur, kde bude 24 hodin denně k dispozici lékař pro sledování nežádoucích příhod po celou dobu očkování + 7 dní .

   Budou zaznamenány následující informace: popis, datum zahájení a datum ukončení, závažnost, posouzení souvislosti se zkušební medikací a přijatá opatření. Podle potřeby by měly být poskytnuty následné informace.

   Závažnost příhod bude hodnocena na následující škále: 1 = mírná, 2 = střední, 3 = závažná.

   Všechny závažné nežádoucí příhody (SAE) pozorované zkoušejícím, členy studijního týmu nebo hlášené rodičem/opatrovníkem budou zaznamenány do CRF.

   Budou zaznamenány následující informace: popis, datum zahájení a datum ukončení, závažnost, posouzení souvislosti se zkušebním lékem, další podezřelý lék nebo zařízení a přijatá opatření. Podle potřeby by měly být poskytnuty následné informace.

   Po celou dobu studia:

   Závažné nežádoucí příhody (SAE), jak je posoudí lékařsky kvalifikovaný zkoušející, pozorované zkoušejícím, členy studijního týmu nebo hlášené rodičem/opatrovníkem, budou zaznamenány do CRF.

   Budou zaznamenány následující informace: popis, datum zahájení a datum ukončení, závažnost, posouzení souvislosti se zkušební medikací a přijatá opatření. Podle potřeby by měly být poskytnuty následné informace.

   Veškerá úmrtnost, ke které dojde během trvání studie, bude zaznamenána v CRF a vyšetřena lékařsky kvalifikovaným personálem studie.

   Všechny SAE zaznamenané v CRF po dobu trvání studie, od první vakcinace do ukončení studie, budou sledovány lékařsky kvalifikovaným zkoušejícím buď do vyřešení, nebo dokud nebude událost považována za stabilní.

   Postupy hlášení závažných nežádoucích příhod:

   Pro tuto studii budou použity formuláře pro hlášení všech SAE vyskytujících se během této studie.

   Všechny SAE vyskytující se během prvních 30 dnů po podání vakcíny a poté pouze SAR vyskytující se do konce studie budou hlášeny Radě pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB), Generálnímu ředitelství pro správu léčiv (DGDA), PI a ostatní zkoušející studie do 24 hodin poté, co se tým pro studii na místě o události dozvěděl. Podrobnější formulář zprávy bude vyplněn během lékařské kontroly a zaslán všem výše uvedeným stranám v co nejkratší době od první zprávy. Další a další požadované informace (následná opatření nebo opravy původního případu) budou podrobně uvedeny v následných formulářích bezpečnostních zpráv. Všechny SAE musí být nahlášeny zadavateli studie do 7 dnů.

   Souhrnné zprávy budou předloženy icddr,b IRB a DGDA na konci studie. SAE budou také hlášeny sponzorovi.

   Vzorový výpočet velikosti a výsledek:

   Primárním výstupem této studie je míra sérokonverze (čtyřnásobné zvýšení titrů imunoglobulinového imunoglobulinu G (IgG) enzymového imunoanalýzy v séru proti výchozí hodnotě). Pro výpočet velikosti vzorku vědci předpokládají 85% míru sérokonverze pro referenční (Typbar-TCV) i testovací (Typhocon) vakcíny v den 28 po vakcinaci. Rozdíl v míře sérokonverze až 10 % ve prospěch vakcíny Typhocon by stále umožňoval být non-inferior s 10% hranicí (delta = 0,10). Pro potvrzení non-inferiority s 90% studijní silou a jednostrannou úrovní spolehlivosti 97,5% budou vyšetřovatelé potřebovat alespoň 270 účastníků studie pro každé rameno (celkem 540). Očekávajíc 10% míru opotřebení, vyšetřovatelé zapíší celkem 600 účastníků.