방글라데시 국산 장티푸스 결합백신 '타이포콘'의 비열등성 임상

국내 기업인 Incepta Vaccine Limited에서 제조한 장티푸스 결합백신 Typhocon(Vi-polysaccharide conjugated to diphtheria toxoid, Vi-DT)의 이중맹검, 무작위배정, 비열등성 시험을 진행한다. 백신은 다카시 미르푸르 지역에 거주하는 생후 6개월부터 60세까지의 개인을 대상으로 테스트될 예정이다. Bharat Biotech International Limited에서 제조한 Typbar-TCV(파상풍 톡소이드에 접합된 Vi-다당류, Vi-TT)가 이 연구에서 참조 백신으로 사용될 것입니다.

가설:

국내에서 생산된 장티푸스 결합백신 '타이포콘'은 방글라데시 건강한 국민을 대상으로 한 안전성과 면역원성 측면에서 '타이프바-TCV' 대비 비열등하다.

목표:

1. 국산 'Typhocon'과 'Typbar-TCV'의 안전성 평가 및 비교.

2. 방글라데시의 건강한 인구에서 'Typhocon'과 'Typbar-TCV'의 면역원성을 평가하고 비교합니다.

   등록 참가자 수:

   연령군 시험백신 대조백신 18-60세 75 75 6-17세 75 75 2-5세 75 75 6-23개월 75 75 합계 300 300

   연구 활동:

   심사 및 적격성 평가:

   연구 현장 직원은 Mirpur 지역의 여러 가정을 방문하고 건강하고 자격이 있는 참여자에게 연구에 대해 간략하게 설명합니다. 그들은 연구에 참가자로 포함될 Mirpur 현장 클리닉에 그들을 초대할 것입니다. 동의하는 경우 현장 클리닉의 참가자로부터 서면 동의를 얻습니다. 혈액 표본은 임상 화학(백혈구 수, 헤모글로빈, 절대 호중구 수, 혈소판 수, 혈청 알라닌 트랜스아미나제, 혈청 크레아티닌에 대한 감별이 있는 전체 혈구 수)을 수행하기 위해 수집됩니다. 선별 혈액 및 생화학적 검사에서 이상이 있는 대상자는 접종 대상에서 제외됩니다. 심사 후 적격 참가자는 포함 및 제외 기준과 일치한 후 예방 접종에 등록됩니다. 사전 서면 동의를 얻은 후 각 참가자에게 연구 ID가 제공됩니다.

   동의:

   참가자/학부모/보호자는 시험 특정 절차를 수행하기 전에 사전 동의서의 최신 승인 버전에 개인적으로 서명하고 날짜를 기입해야 합니다. 또한 11-17세 이상의 어린이가 시험에 참여하기 위해 동의를 구해야 합니다. 동의는 동의서 양식에 서명 또는 지문으로 기록됩니다. 참가자는 정보에 입각한 동의서를 읽거나 글을 읽을 수 없는 사람에게 읽어 줄 것이며 연구에 관한 질문을 하도록 권장됩니다. 연구 기간 동안 두 시점에서 백신을 복용하고 혈액을 제공하는 데 동의하는 참가자로부터 정보에 입각한 동의를 얻을 것입니다. 연구에 등록하기 전과 연구 관련 활동 전에 각 참가자의 서명(또는 문맹인 경우 지문)을 얻습니다. 증인과 동의를 얻은 연구 직원은 정보에 입각한 동의서에 서명하고 날짜를 기입해야 합니다. 참가자에게는 보관을 위해 서명된 동의서 사본이 제공됩니다.

   연구 제품에 대한 제안에서 다루지 않았지만 나중에 사용할 수 있고 연구를 계속하려는 참가자의 의지와 관련이 있는 새로운 정보를 얻은 경우, 조사자는 적시에 IRB에 알리고 다음을 사용합니다. 수정된 서면 동의서 양식. 제안서는 수정되어 수정을 위해 RRC 및 ERC에 다시 제출되어 허가를 받는 데 사용됩니다. 임상 시험은 스폰서가 모니터링합니다.

   무작위화:

   이 연구의 무작위화는 통계 소프트웨어를 사용하여 생성됩니다. 각 참가자에게는 고유한 참가자 ID가 할당됩니다. 연구 제제(Typhocon 또는 Typbar-TCV)는 무작위 배정 목록에 따라 Incepta Vaccine Limited에서 라벨을 지정하고 목록을 제공합니다. 무작위 시트에는 각 참여자에게 고유한 순차적 치료 번호가 포함됩니다.

   블라인드 및 코드 깨기 절차:

   이것은 무작위 이중 맹검 연구입니다. 안전성 평가 및 실험실 분석에 관여하는 연구 직원과 함께 연구 연구자는 참가자의 할당된 치료에 대해 눈이 멀게 됩니다. 백신 투여 팀은 치료 할당 목록에 대해 눈가림이 해제됩니다. 백신 관리자 팀 구성원은 백신 안전성 평가 및 실험실 분석에 관여하지 않습니다. DSMB는 추정되는 심각한 백신 반응의 경우 무작위 번호 코드의 눈가림을 해제할 책임이 있습니다. 그렇지 않으면 시험이 끝날 때까지 그리고 전산화된 데이터 세트가 동결될 때까지 코드가 공개되지 않습니다. 개입 할당이 눈가림이 아닌 경우 모든 연구 협력자에게 즉시 통보됩니다. 필요하다고 판단되는 경우 DSMB는 IRB에 눈가림 해제를 권고하고 문제의 개인이 받은 백신에 대한 정보 제공을 담당하는 연구 통계학자에게 연락합니다.

   참가자의 예방 접종:

   잠재적 참가자는 예방 접종 장소에 참석합니다. 도착 시 포함/제외 기준을 평가하고 참가자/부모/보호자와 서면 동의/동의를 공식적으로 얻습니다. 그런 다음 참가자는 예방 접종을 받고 예방 접종 전에 면역 분석을 위해 혈액 샘플을 채취합니다. 모든 세부 사항은 CRF에 기록됩니다. 무작위 배정에 따라 적절한 백신이 연구 팀의 훈련된 구성원에 의해 투여됩니다. 예방 접종 부위(오른쪽 또는 왼쪽 팔 또는 허벅지)가 기록됩니다.

   조사 제품:

   테스트 백신: Typhocon(Incepta Vaccine Limited) 참조 백신: Typbar-TCV(Bharat Biotech International Limited)

   복용량 및 관리:

   어린이와 성인의 경우 0일째에 동일한 용량(0.5ml)의 미리 채워진 주사기를 근육 내 경로를 통해 투여합니다.

   방문 1: -7일에서 -2일 스크리닝:

   연구 참여 자격을 결정하기 위해 참여자로부터 정보에 입각한 동의를 얻은 후 다음 절차를 따릅니다. 스크리닝 방문(들)에서 지정된 연구 직원은 참가자에게 연구 목표에 대한 자세한 설명을 제공하고 연구 참여 요구 사항, 잠재적인 건강 위험 및 연구 참여와 관련된 이점을 설명합니다.

   1. 서면 동의서를 받고 참가자가 가질 수 있는 나머지 질문은 요청/토론됩니다.
   2. 연구 특정 동의서에 서명하면 참가자 ID 번호가 지정됩니다.
   3. 인구 통계 정보를 얻을 수 있습니다.
   4. 활력 징후(혈압, 맥박수, 호흡수 및 체온)가 기록됩니다.
   5. 병력을 입수하고 의사가 철저한 신체 검사를 실시합니다. 또한, 가임기 여성의 병력을 연구 의사가 철저히 취하여 스크리닝 및 백신 접종 전에 임신 가능성을 완전히 배제할 것입니다. 결혼하여 배우자와 함께 사는 여성은 백신 접종 후 최종 후속 조치까지 임신을 예방하기 위해 신뢰할 수 있는 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 그러나 금욕도 허용됩니다.
   6. 지난 30일 동안 사용한 약물을 포함하여 등록 자격을 결정하기 위해 포함/제외 기준을 검토합니다.
   7. 임신 가능성이 있는 여성의 경우 정맥 절개 전에 소변 딥스틱 임신 검사를 실시하고 음성으로 확인합니다.
   8. 혈액 샘플(3-10ml)은 백혈구 수(WBC), 헤모글로빈(Hg), 절대 호중구 수(ANC), 혈소판 수, 혈청 알라닌 트랜스아미나제(ALT), 혈청에 대한 감별과 함께 전체 혈구 수(CBC)를 위해 수집됩니다. 연구에 등록할 참가자 선별을 위한 크레아티닌. 혈장/혈청은 백신 접종자에 대한 항 Vi-IgG 항체 반응을 결정하기 위해 혈액에서 분리됩니다.

   방문-2: 일: 0 등록 및 예방접종:

   1. 임상 평가 및 적격성 기준은 약물을 포함하여 등록 자격을 결정하기 위해 연구 의사에 의해 검토될 것입니다. 활력 징후(혈압, 맥박수, 호흡수 및 체온)가 기록됩니다.
   2. 가임 가능성이 있는 여성의 경우, 소변 딥스틱 임신 검사를 실시하여 백신 접종 전에 음성으로 확인합니다.
   3. 연구 에이전트(Typhocon 또는 Typbar-TCV)는 무작위화에 따라 참가자에게 근육 주사로 제공됩니다.
   4. 참가자는 30분 동안 요청된 반응성 증상에 대해 관찰됩니다.
   5. 활력 징후(혈압, 맥박수, 호흡수 및 체온)는 투여 후 적어도 30분 후에 확인될 것이다.
   6. 각 참가자에게는 7일차까지 매일 요청된 증상을 기록할 수 있는 기억 보조 장치가 제공됩니다. 참가자는 기억 보조 장치에 체온과 모든 증상을 기록하도록 교육을 받습니다.
   7. 연구 직원은 참가자에게 자신의 건강에 대한 지속적인 평가와 (a) 특정 AE의 후속 조치를 위해 연구 직원에게 연락할 필요성에 대해 지시할 것입니다. (b) 전신 증상이 악화되거나 해결되지 않는 경우, 그리고 (c) 다른 AE가 있는 경우 발생하다.
   8. 참가자는 다음 예정된 클리닉 방문 시 기억 보조 장치를 가져오도록 지시를 받습니다.
   9. 7일 차에 대한 다음 방문이 지시될 것입니다. 백신은 훈련된 연구 간호사가 투여합니다. 백신 접종 중에는 숙련된 의사, 간호사 및 의료 기술자로 구성된 팀이 백신 접종 장소에서 아나필락시스를 포함한 모든 응급 상황을 처리할 수 있습니다. 아나필락시스를 처리하기 위해 예방 접종 장소에서 백신을 투여할 때마다 1차 및 2차 장비를 사용할 수 있습니다. 이들은 두 개의 개별 상자로 물리적으로 분리됩니다. 두 상자 모두 명확하게 레이블이 지정되어 함께 보관됩니다.

   필수 1차 장비는 아나필락시스 및 기본적인 생명 유지 장치에 대해 교육을 받은 모든 직원이 사용해야 합니다. 여기에는 다음이 포함됩니다.

   • 아드레날린: 1:1000(1mg/mL)의 1ml 바이알 2개 이상
   • 필터 바늘
   • 1ml 주사기
   • IM 주사바늘 : 25mm(23G)가 적당하다.
   • 탈지면/거즈
   • BLS용 포켓 마스크(안면 마스크)
   • 소아용 및 성인용 크기
   • 치료 알고리즘 사본
   • 아드레날린 복용량 표 사본
   • 긴급연락처 일람

   필수 2차 장비는 의사와 같은 훈련된 의료진만 사용해야 합니다. 여기에는 다음이 포함됩니다.

   • 자체 팽창 소생 백(백-밸브-마스크 시스템의 일부)
   • 2세 이하의 유아용 500ml
   • 어린이용 1600ml - 2000ml
   • 가방과 호환되는 마스크
   • 3~4가지 사이즈 포함, 유아부터 성인까지 사용 가능한 사이즈
   • 클로르페나민: 주사용 용액, 최소 10mg
   • 예를 들어 10mg/ml 용액의 1 x 1ml 바이알
   • 하이드로코르티손: 주사용 용액, 최소 200예: 100mg/ml 용액의 2 x 1ml 바이알
   • Salbutamol: 건조 분말 흡입기, 용량당 100마이크로그램
   • 흡입기와 함께 사용하는 스페이서
   • 필터 바늘
   • 1ml 주사기
   • 5ml 주사기
   • IM 주사침 : 25mm가 적당하다.
   • 탈지면/거즈
   • 고급(2차) 치료 알고리즘 사본
   • 약물 복용량 표 사본
   • 긴급연락처 일람

   방문-3: 일: 7(+3) 기억 보조 자료 수집:

   조사관은 예방 접종 후 부작용(AEFI)에 대해 부모/보호자가 보고한 정보를 수집합니다. 조사관은 예정된 방문 이외의 부작용이 발생할 경우 학부모/보호자가 현장 진료소를 방문하도록 권장합니다.

   방문-4: 일: 28(+7) 후속 조치:

   1. 참가자는 임상 평가를 위해 현장 클리닉을 방문합니다.
   2. 혈액 샘플(3-10ml)은 백혈구 수(WBC), 헤모글로빈(Hg), 절대 호중구 수(ANC), 혈소판 수, 혈청 알라닌 트랜스아미나제(ALT), 혈청에 대한 감별과 함께 전체 혈구 수(CBC)를 위해 수집됩니다. 임상 화학을 위한 크레아티닌. 혈장/혈청은 백신 접종자에 대한 항 Vi-IgG 항체 반응을 결정하기 위해 혈액에서 분리됩니다.

   방문-5: 일: 90(±7) 후속 조치:

   참가자는 미르푸르 필드 클리닉에 오셔서 바이탈 사인(혈압, 호흡수, 맥박수 및 체온)과 함께 신체 검사를 받게 됩니다.

   실험실 분석:

   혈액 샘플은 표준 작업 절차(SOP)에 따라 훈련된 연구 직원이 처리하고 보관하기 위해 실험실로 운반됩니다. 혈장/혈청은 보관되어 백신 접종자의 유도된 면역 반응을 측정하는 데 사용됩니다. 수행되는 기본 실험실 기술은 상업적으로 이용 가능한 분석(VaccZyme, The Binding Site)을 사용하여 추출된 혈장 샘플에서 수행되는 항 Vi 항체 ELISA입니다. 이 분석은 제조업체의 지침에 따라 수행됩니다.

   연구 의약품(IMP):

   IMP 설명 테스트 백신

   장티푸스 Vi 다당류-디프테리아 톡소이드 접합 백신(Vi-DT). 상품명: Typhocon®, Incepta Vaccine Ltd.

   각 0.5ml 백신 용량에는 다음이 포함됩니다.

   • 정제된 장티푸스 컨쥬게이트 벌크: 25µg
   • 염화나트륨: 8.7mg
   • 인산수소이나트륨 칠수화물: 2.34 mg
   • 인산이수소나트륨 일수화물: 0.23 mg

   참조 백신

   Vi 다당류-파상풍 독소 결합 백신(Vi-TCV). 상품명: Typbar-TCV®, Bharat-Biotech International Limited.

   각 0.5ml 백신 용량에는 다음이 포함됩니다.

   • 파상풍 톡소이드 25µg에 접합된 S. Typhi Ty2의 정제된 Vi-Capsular Polysaccharide
   • 염화나트륨 4.5mg
   • 주사용 물 q.s. 0.5ml에

   백신은 미리 채워진 주사기로 포장되며 강도는 25µg/0.5ml입니다. 현지 프로토콜에 따라 더 어린 아동의 경우 전외측 허벅지에 근육 주사로, 나이가 많은 아동의 경우 팔뚝에 근육 주사로 투여됩니다.

   공급:

   테스트(Typhocon) 및 참조(Typbar-TCV) 백신 모두 Incepta vaccine limited에서 제공됩니다.

   저장:

   백신은 일상 활동에 사용하지 않을 때 2o~8oC(35o~46oF)에서 icddr,b의 온도 모니터링 냉장실에 보관됩니다. 백신은 그날의 활동에 사용할 때 온도가 모니터링되는 냉장고나 쿨박스에 보관됩니다. 각 바이알에는 "백신 바이알 모니터"라는 라벨이 붙어 있습니다. 바이알이 노출된 누적 열의 표시를 제공하는 온도에 민감한 점. 열 노출로 인해 백신이 허용 수준 이상으로 저하되어 사용해서는 안 될 때 최종 사용자에게 경고합니다.

   시험 치료의 책임:

   백신은 icddr,b의 중앙 보관 시설로 배송됩니다. 그런 다음 콜드 체인(2-8oC 사이의 온도를 목표로 함)을 유지하면서 백신 사이트로 운송 및 배포됩니다.

   접수, 사용 및 폐기된 연구 백신의 투여량은 시험 기간 동안 매일 문서화되고 매주 확인됩니다.

   부작용 기록 절차

   예방 접종부터 7일까지:

   연구 팀/연구원이 관찰하거나 참가자의 부모/후견인이 보고한 백신 접종 후 첫 7일 동안 발생하고 의학적으로 자격을 갖춘 조사자가 판단한 백신 접종과 관련된 모든 부작용은 CRF에 기록됩니다. 정보는 수동적 및 능동적으로 수집됩니다. 이 하위 집합에 포함되지 않은 참가자의 부모는 전체 백신 접종 기간 + 7일 동안 부작용 모니터링을 위해 하루 24시간 대기 중인 의사가 있는 Mirpur Field Clinic의 '부작용 모니터링 셀'로 가도록 권장됩니다. .

   다음 정보가 기록됩니다: 설명, 발병 날짜 및 종료 날짜, 중증도, 시험 약물과의 관련성 평가 및 취해진 조치. 후속 정보는 필요에 따라 제공되어야 합니다.

   사건의 중증도는 다음 척도로 평가됩니다: 1 = 경미함, 2 = 중등도, 3 = 중증.

   조사자, 연구 팀 구성원 또는 부모/보호자가 보고한 모든 심각한 부작용(SAE)은 CRF에 기록됩니다.

   다음 정보가 기록됩니다: 설명, 발병 날짜 및 종료 날짜, 중증도, 시험 약물과의 관련성 평가, 기타 의심되는 약물 또는 장치 및 취해진 조치. 후속 정보는 필요에 따라 제공되어야 합니다.

   연구 기간 내내:

   심각한 부작용(SAE)은 의학적으로 자격을 갖춘 조사자가 판단하거나 조사자, 연구 팀 구성원이 관찰하거나 부모/보호자가 보고한 대로 CRF에 기록됩니다.

   다음 정보가 기록됩니다: 설명, 발병 날짜 및 종료 날짜, 중증도, 시험 약물과의 관련성 평가 및 취해진 조치. 후속 정보는 필요에 따라 제공되어야 합니다.

   시험 기간 동안 발생하는 모든 사망은 CRF에 기록되고 의학적으로 자격을 갖춘 시험 직원이 조사합니다.

   CRF에 기록된 모든 SAE는 첫 번째 백신 접종부터 시험 완료까지 연구 기간 동안 해결될 때까지 또는 이벤트가 안정적인 것으로 간주될 때까지 의학적으로 자격을 갖춘 조사자가 추적할 것입니다.

   중대한 부작용에 대한 보고 절차:

   이 연구의 경우, 이 연구 동안 발생하는 모든 SAE를 보고하는 데 양식이 사용됩니다.

   백신 투여 후 처음 30일 이내에 발생하는 모든 SAE와 임상시험 종료 시까지 발생하는 SAR만 데이터 안전 모니터링 위원회(DSMB), 의약품 관리국(DGDA), PI 및 현장 연구 팀이 사건을 알게 된 후 24시간 이내에 다른 연구 조사관. 더 자세한 보고서 양식은 의학적 후속 조치 중에 작성되며 초기 보고서의 가능한 최단 기간 내에 위에 언급된 모든 당사자에게 발송됩니다. 추가 및 추가 요청 정보(원래 사례에 대한 후속 조치 또는 수정)는 후속 안전 보고서 양식에 자세히 설명됩니다. 모든 SAE는 7일 이내에 임상시험 스폰서에게 보고되어야 합니다.

   연구 종료 시 요약 보고서가 icddr,b IRB 및 DGDA에 제출됩니다. SAE는 스폰서에게도 보고됩니다.

   샘플 크기 계산 및 결과:

   이 연구의 주요 결과는 혈청전환율(기준선에 비해 항-Vi 혈장/혈청 면역글로불린 G(IgG) 효소 결합 면역흡착 검정 역가의 4배 상승)입니다. 샘플 크기 계산을 위해 연구자들은 백신 접종 후 28일째 기준(Typbar-TCV) 및 테스트(Typhocon) 백신 모두에 대해 85%의 혈청 전환율을 가정하고 있습니다. Typhocon 백신에 유리한 10%만큼 큰 혈청 전환율의 차이는 여전히 10% 마진(델타 = 0.10)에서 열등하지 않을 수 있습니다. 90% 연구력과 97.5%의 단측 신뢰 수준으로 비열등성을 확인하기 위해 조사관은 각 부문에 대해 최소 270명의 연구 참가자(총 540명)가 필요합니다. 10%의 감소율을 예상하여 조사관은 총 600명의 참가자를 등록할 것입니다.