Non-inferiority-forsøg med lokalt fremstillet tyfuskonjugatvaccine 'Typhocon' i Bangladesh

Et dobbeltblindet, randomiseret-kontrolleret, non-inferioritetsforsøg med en tyfuskonjugeret vaccine, Typhocon (Vi-polysaccharid konjugeret til diphtheria toxoid, Vi-DT), fremstillet af et lokalt firma, Incepta Vaccine Limited, vil blive udført. Vaccinen vil blive testet blandt personer fra 6 måneder til 60 år, der bor i Mirpur-området i Dhaka by. Typbar-TCV (Vi-polysaccharid konjugeret til tetanustoxoid, Vi-TT), fremstillet af Bharat Biotech International Limited, vil blive brugt som referencevaccine i denne undersøgelse.

Hypotese:

Lokalt produceret tyfuskonjugatvaccine 'Typhocon' er ikke ringere med hensyn til sikkerhed og immunogenicitet blandt raske bangladeshiske befolkninger sammenlignet med 'Typbar-TCV'.

Mål:

1. At evaluere og sammenligne sikkerheden ved lokalt produceret 'Typhocon' med 'Typbar-TCV'.

2. At evaluere og sammenligne immunogeniciteten af ​​'Typhocon' med 'Typbar-TCV' i sund befolkning i Bangladesh.

   Antal deltagere til tilmelding:

   Aldersgruppe Testvaccine Referencevaccine 18-60 år 75 75 6-17 år 75 75 2-5 år 75 75 6-23 måneder 75 75 I alt 300 300

   Studieaktiviteter:

   Screening og berettigelsesvurdering:

   Undersøgelsesfeltpersonale vil besøge forskellige husstande i Mirpur-området og orientere tilsyneladende sunde og kvalificerede deltagere om undersøgelsen. De vil invitere dem til Mirpur feltklinik for at blive inkluderet som deltagere i undersøgelsen. Hvis det er aftalt, indhentes skriftligt samtykke fra deltagerne på feltklinikken. Blodprøver vil blive indsamlet for at udføre klinisk kemi (komplet blodtælling med differential for hvidt blodtal, hæmoglobin, absolut neutrofiltal, blodpladetal, serumalanintransaminase, serumkreatinin). Deltagere med abnormiteter i screening af hæmatologiske og biokemiske tests vil blive udelukket til vaccination. Efter screening vil den kvalificerede deltager blive tilmeldt vaccination efter matchning med inklusions- og eksklusionskriterier. Et undersøgelses-id vil blive givet til hver deltager, når der er indhentet informeret skriftligt samtykke.

   Informeret samtykke:

   Deltagerne/forælderen/værgen skal personligt underskrive og datere den senest godkendte version af Informeret Samtykkeformularen, før nogen prøvespecifikke procedurer udføres. Der vil også blive søgt samtykke fra børn i alderen 11-17 år eller ældre til at deltage i forsøget. Samtykke vil blive dokumenteret ved underskrift eller tommelfingeraftryk på samtykkeerklæringer. Deltagerne vil læse det informerede samtykke, eller det vil blive læst op for dem, der ikke er læsekyndige, og de vil blive opfordret til at stille spørgsmål vedrørende undersøgelsen. Informeret samtykke vil blive indhentet fra deltagere, der accepterer at tage vaccine og give blod på to tidspunkter i løbet af undersøgelsesperioden. Underskrift (eller tommelfingeraftryk, hvis analfabeter) af hver af deltagerne vil blive opnået før deres tilmelding til undersøgelsen og før enhver undersøgelsesrelateret aktivitet. Et vidne og undersøgelsespersonalet, der indhenter samtykket, skal underskrive og datere i samtykkeerklæringen. Deltageren vil modtage en kopi af den underskrevne samtykkeerklæring til deres opbevaring.

   Hvis der indhentes ny information, som ikke er omfattet af forslaget om undersøgelsesproduktet, men som senere bliver tilgængelig og er relevant for deltagernes vilje til at fortsætte i undersøgelsen, vil investigator rettidigt informere IRB om dette og bruge en revideret skriftlig informeret samtykkeformular. Forslaget vil blive revideret og genindsendes til RRC og ERC for ændringen, som derefter vil blive brugt til at opnå tilladelse. Det kliniske forsøg vil blive overvåget af sponsoren.

   Randomisering:

   Randomiseringen til denne undersøgelse vil blive genereret ved hjælp af den statistiske software. Hver deltager vil blive tildelt et unikt deltager-id. Studiemidlerne (Typhocon eller Typbar-TCV) vil blive mærket af Incepta Vaccine Limited i henhold til randomiseringslisten, og listen vil blive leveret af dem. Randomiseringsark vil indeholde sekventielle behandlingsnumre, der er unikke for hver deltager.

   Blindnings- og kodebrudsprocedurer:

   Dette er et randomiseret dobbeltblindt studie. Undersøgelsesundersøgere sammen med undersøgelsespersonale, der er involveret i sikkerhedsevaluering og laboratorieanalyser, vil blive blindet med hensyn til den tildelte behandling af deltageren. Vaccineadministrationsteamet vil blive afblindet over for behandlingstildelingslisten. Vaccineadministratorens teammedlemmer vil ikke være involveret i evalueringen af ​​vaccinesikkerhed og laboratorieanalyser. DSMB vil være ansvarlig for at afblænde randomiseringsnummerkoderne i tilfælde af alvorlige formodede vaccinereaktioner. Ellers vil koderne ikke blive afsløret før afslutningen af ​​forsøget, og før det computeriserede datasæt er blevet frosset. Hvis interventionsopgaven ikke er blindet, vil alle undersøgelsessamarbejdspartnere blive underrettet med det samme. Hvis det skønnes nødvendigt, vil DSMB'erne anbefale at afblænde til IRB og kontakte den undersøgelsesstatistiker, der er ansvarlig for at give oplysninger om vaccinen modtaget af den pågældende person.

   Vaccination af deltagere:

   Potentielle deltagere vil deltage på vaccinationsstedet. Ved ankomst vil inklusions-/udelukkelseskriterier blive vurderet, og der vil formelt blive indhentet skriftligt informeret samtykke/samtykke med deltageren/forælder/værge for deltageren. Deltageren vil derefter blive vaccineret, og der vil blive taget en blodprøve til immunologisk analyse inden vaccination. Alle detaljer vil blive registreret i CRF. Baseret på randomiseringen vil den passende vaccine blive administreret af et trænet medlem af undersøgelsesteamet. Vaccinationsstedet (højre eller venstre arm eller lår) vil blive registreret.

   Undersøgelsesprodukt:

   Testvaccine: Typhocon (Incepta Vaccine Limited) Referencevaccine: Typbar-TCV (Bharat Biotech International Limited)

   Dosering og administration:

   Til børn og voksne vil den samme dosis (0,5 ml) af vaccine i fyldt injektionssprøjte blive givet intramuskulært på dag 0.

   Besøg 1: Dag -7 til -2 Screening:

   Følgende procedurer vil blive fulgt efter at have indhentet informeret samtykke fra deltagerne for at bestemme berettigelsen til at deltage i undersøgelsen. Ved screeningsbesøgene vil det udpegede undersøgelsespersonale give en detaljeret beskrivelse af undersøgelsens mål til deltageren og også beskrive krav til undersøgelsesdeltagelse, potentielle sundhedsrisici og fordele forbundet med undersøgelsesdeltagelse.

   1. Der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke, og eventuelle resterende spørgsmål, som deltageren måtte have, vil blive anmodet/diskuteret.
   2. Et deltager-id-nummer vil blive tildelt, når den undersøgelsesspecifikke samtykkeformular er blevet underskrevet.
   3. Demografiske oplysninger vil blive indhentet.
   4. Vitale tegn (blodtryk, puls, respirationsfrekvens og temperatur) vil blive registreret.
   5. Sygehistorie vil blive indhentet og en grundig fysisk undersøgelse vil blive udført af en læge. Derudover vil sygehistorien blive taget grundigt af undersøgelseslægen fra kvinden i den fødedygtige alder for fuldstændigt at udelukke sandsynligheden for graviditet under screening og før vaccination. Kvinder, der er gift og bor sammen med en partner, skal acceptere at bruge en pålidelig præventionsmetode for at forhindre graviditet, indtil den endelige opfølgning efter vaccination. Men afholdenhed er også acceptabelt.
   6. Inklusions-/udelukkelseskriterier gennemgås for at bestemme kvalifikationen til tilmelding, herunder medicin brugt inden for de seneste 30 dage.
   7. Kvinder med den fødedygtige alder, vil en urinprøvepindsgraviditetstest blive udført og verificeret som negativ før flebotomi.
   8. Blodprøver (3-10 ml) vil blive indsamlet for fuldstændigt blodtal (CBC) med differential for hvidt blodtal (WBC), hæmoglobin (Hg), absolut neutrofiltal (ANC), blodpladetal, serumalanintransaminase (ALT), serum Kreatinin til screening af deltagere for at tilmelde sig undersøgelsen. Plasma/serum vil blive adskilt fra blod for at bestemme anti-Vi-IgG antistofrespons for vaccinerede.

   Besøg-2: Dag: 0 Tilmelding og vaccination:

   1. Klinisk evaluering og berettigelseskriterier vil blive gennemgået af undersøgelseslægen for at bestemme kvalifikationen til tilmelding, herunder medicin. Vitale tegn (blodtryk, puls, respirationsfrekvens og temperatur) vil blive registreret.
   2. Kvinder med den fødedygtige alder, vil der blive udført en urinpindsgraviditetstest og verificeret som negativ før vaccination.
   3. Studiemidlet (Typhocon eller Typbar-TCV) vil blive givet til deltageren intramuskulært i henhold til randomiseringen.
   4. Deltagerne vil blive observeret i 30 minutter for opfordrede reaktogenicitetssymptomer.
   5. Vitale tegn (blodtryk, puls, respirationsfrekvens og temperatur) vil blive kontrolleret mindst 30 minutter efter dosis.
   6. Hver deltager vil blive forsynet med en hukommelseshjælp til at registrere anmodede symptomer på daglig basis gennem dag 7. Deltagerne vil blive trænet i at registrere temperatur og eventuelle symptomer på hukommelseshjælpen.
   7. Undersøgelsespersonale vil instruere deltageren om fortsat vurdering af hans/hendes helbred og behov for at kontakte undersøgelsespersonalet (a) for opfølgning af specifikke AE'er, (b) hvis systemiske symptomer forværres eller ikke forsvinder, og (c) hvis andre AE'er forekomme.
   8. Deltagerne vil blive instrueret i at medbringe hukommelseshjælpen til det næste planlagte klinikbesøg.
   9. Det næste besøg for dag 7 vil blive instrueret. Vaccinen vil blive administreret af en uddannet studiesygeplejerske. Under vaccinationen vil et hold af uddannede læger, sygeplejersker og medicinske teknologer være til rådighed på vaccinationsstederne for at håndtere alle nødsituationer, herunder anafylaksi. Til håndtering af anafylaksi vil første- og andenlinjeudstyr være tilgængeligt, når en vaccine administreres på vaccinationsstederne. Disse vil blive fysisk adskilt i to separate bokse. Begge kasser vil være tydeligt mærket og opbevaret sammen.

   Det væsentlige førstelinjeudstyr skal bruges af enhver medarbejder, der er uddannet i anafylaksi og grundlæggende livsstøtte. Det omfatter følgende:

   • Adrenalin: mindst 2 x 1 ml hætteglas på 1:1000 (1 mg/ml)
   • Filternåle
   • 1 ml sprøjter
   • Nåle til IM-injektion: 25 mm (23G) er passende
   • Bomuld/gaze
   • Lommemasker (ansigtsmasker) til BLS
   • Pædiatriske og voksne størrelser
   • Kopi af behandlingsalgoritme
   • Kopi af adrenalin doseringstabel
   • Liste over nødopkaldsnumre

   Det væsentlige andenlinjeudstyr må kun bruges af uddannet medicinsk personale, såsom læger. Det omfatter følgende:

   • Selvoppustelig genoplivningspose (som en del af et pose-ventil-maske-system)
   • 500 ml til spædbørn op til omkring 2 år
   • 1600ml - 2000ml for større børn
   • Masker kompatible med taske
   • Inkluder 3 til 4 størrelser, passende størrelser til spædbørn til voksne
   • Chlorphenamin: opløsning til injektion, minimum 10 mg
   • For eksempel 1 x 1 ml hætteglas med 10 mg/ml opløsning
   • Hydrocortison: injektionsvæske, minimum 200. For eksempel 2 x 1 ml hætteglas med 100 mg/ml opløsning
   • Salbutamol: tørpulverinhalator, 100 mikrogram pr. dosis
   • Spacer til brug med inhalator
   • Filternåle
   • 1 ml sprøjter
   • 5 ml sprøjter
   • Nåle til IM-injektion: 25 mm er passende
   • Bomuld/gaze
   • Kopi af avanceret (anden linje) behandlingsalgoritme
   • Kopi af lægemiddeldoseringstabeller
   • Liste over nødopkaldsnumre

   Besøg-3: Dag: 7 (+3) Indsamling af hukommelseshjælp:

   Efterforskerne vil indsamle forældre/værge-rapporterede oplysninger om bivirkninger efter immunisering (AEFI'er). Efterforskerne vil opfordre forældre/værger til at besøge feltklinikken, hvis der sker en uønsket hændelse ud over det planlagte besøg.

   Besøg-4: Dag: 28 (+7) Opfølgning:

   1. Deltagerne vil besøge feltklinikken for klinisk evaluering.
   2. Blodprøver (3-10 ml) vil blive indsamlet for fuldstændigt blodtal (CBC) med differential for hvidt blodtal (WBC), hæmoglobin (Hg), absolut neutrofiltal (ANC), blodpladetal, serumalanintransaminase (ALT), serum Kreatinin til klinisk kemi. Plasma/serum vil blive adskilt fra blod for at bestemme anti-Vi-IgG antistofrespons for vaccinerede.

   Besøg-5: Dag: 90 (±7) Opfølgning:

   Deltageren kommer til Mirpur Field-klinikken, og der vil blive udført fysisk undersøgelse med vitaltegn (blodtryk, respirationsfrekvens, puls og temperatur).

   Laboratorieanalyse:

   Blodprøver vil blive transporteret til laboratoriet for at blive behandlet og opbevaret af uddannet undersøgelsespersonale i overensstemmelse med standard operationsprocedurer (SOP). Plasmaet/serumet vil blive opbevaret og brugt til at måle det inducerede immunrespons hos de vaccinerede. Den primære laboratorieteknik, der udføres, vil være anti-Vi-antistof-ELISA udført på den ekstraherede plasmaprøve ved hjælp af et kommercielt tilgængeligt assay (VaccZyme, The Binding Site). Denne analyse vil blive udført i henhold til producentens instruktioner.

   Investigational Medicinal Product (IMP):

   IMP-beskrivelse Testvaccine

   Tyfus Vi polysaccharid-difteritoxoid konjugatvaccine (Vi-DT). Handelsnavn: Typhocon®, Incepta Vaccine Ltd.

   Hver 0,5 ml vaccinedosis indeholder:

   • Oprenset tyfuskonjugat Bulk: 25 µg
   • Natriumchlorid: 8,7 mg
   • Dinatriumhydrogenfosfatheptahydrat: 2,34 mg
   • Natriumdihydrogenfosfatmonohydrat: 0,23 mg

   Referencevaccine

   Vi polysaccharid-stivkrampetoksoid konjugatvaccine (Vi-TCV). Handelsnavn: Typbar-TCV®, Bharat-Biotech International Limited.

   Hver 0,5 ml vaccinedosis indeholder:

   • Oprenset Vi-Capsular Polysaccharide af S. Typhi Ty2 konjugeret til Tetanus Toxoid 25µg
   • Natriumchlorid 4,5 mg
   • Vand til injektion q.s. til 0,5 ml

   Vaccinen er pakket som en fyldt sprøjte, og styrken er 25 µg/0,5 ml. Det vil blive administreret som en intramuskulær injektion i det antero-laterale lår for yngre børn, eller overarmen til ældre børn, ifølge lokale protokoller.

   Levere:

   Både test (Typhocon) og reference (Typbar-TCV) vacciner vil blive leveret af Incepta vaccine limited.

   Opbevaring:

   Vaccinerne vil blive opbevaret ved 2o til 8o C (35 o til 46 o F) i et temperaturovervåget kølerum på icddr,b, når de ikke er i brug til de daglige aktiviteter. Vaccinerne vil blive opbevaret i temperaturovervågede køleskabe eller kølebokse, når de er i brug til dagens aktiviteter. Hvert hætteglas vil være mærket med en "vaccine hætteglasmonitor"; en temperaturfølsom prik, der giver en indikation af den kumulative varme, som hætteglasset har været udsat for. Den advarer slutbrugeren, når eksponering for varme sandsynligvis har nedbrudt vaccinen ud over et acceptabelt niveau og ikke bør bruges.

   Ansvarlighed for forsøgsbehandlingen:

   Vaccinerne vil blive sendt til en central lagerfacilitet i icddr,b. De vil derefter blive transporteret og distribueret til vaccinestedet, samtidig med at kølekæden bevares (med henblik på temperatur mellem 2-8oC).

   Antallet af doser af undersøgelsesvacciner, der modtages, bruges og spildes, vil blive dokumenteret dagligt under forsøget og kontrolleret ugentligt.

   Procedurer til registrering af uønskede hændelser

   Fra vaccination til dag 7:

   Alle uønskede hændelser relateret til vaccination, som bedømt af en medicinsk kvalificeret investigator, der forekommer i løbet af de første 7 dage efter vaccination, som observeres af undersøgelsesteamet/investigator eller rapporteres af deltagernes forælder/værge, vil blive registreret på CRF. Oplysningerne vil blive indsamlet både passivt og aktivt. Forældre til deltagere, der ikke er med i denne undergruppe, vil blive opfordret til at gå til 'Bivirkningsovervågningscellen' på Mirpur Field Clinic, som vil have en læge på vagt 24 timer i døgnet til overvågning af bivirkninger gennem hele vaccinationsperioden + 7 dage .

   Følgende oplysninger vil blive registreret: beskrivelse, dato for start og slutdato, sværhedsgrad, vurdering af slægtskab til forsøgsmedicin og truffet handling. Opfølgningsoplysninger bør gives efter behov.

   Alvoren af ​​hændelser vil blive vurderet på følgende skala: 1 = mild, 2 = moderat, 3 = svær.

   Alle alvorlige bivirkninger (SAE) observeret af investigator, medlemmer af undersøgelsesteamet eller rapporteret af forælder/værge vil blive registreret på CRF.

   Følgende oplysninger vil blive registreret: beskrivelse, dato for start og slutdato, sværhedsgrad, vurdering af slægtskab til forsøgsmedicin, andet mistænkeligt stof eller udstyr og truffet handling. Opfølgningsoplysninger bør gives efter behov.

   Gennem hele studieperioden:

   Alvorlige uønskede hændelser (SAE'er), som bedømt af en medicinsk kvalificeret investigator, observeret af investigator, medlemmer af undersøgelsesteamet eller rapporteret af forælder/værge, vil blive registreret på CRF.

   Følgende oplysninger vil blive registreret: beskrivelse, dato for start og slutdato, sværhedsgrad, vurdering af slægtskab til forsøgsmedicin og truffet handling. Opfølgningsoplysninger bør gives efter behov.

   Al dødelighed, der forekommer under forsøgets varighed, vil blive registreret i CRF og undersøgt af medicinsk kvalificeret forsøgspersonale.

   Alle SAE'er, der er registreret i CRF'erne, i løbet af undersøgelsen, fra første vaccination til forsøgets afslutning, vil blive fulgt af en medicinsk kvalificeret investigator enten indtil opløsning, eller indtil hændelsen anses for stabil.

   Rapporteringsprocedurer for alvorlige uønskede hændelser:

   Til denne undersøgelse vil formularer blive brugt til at rapportere alle SAE'er, der forekommer under denne undersøgelse.

   Alle SAE'er, der forekommer inden for de første 30 dage, efter vaccineadministration, og derefter kun SAR'er, der forekommer indtil afslutningen af ​​forsøget, vil blive rapporteret til Data Safety Monitoring Board (DSMB), Generaldirektoratet for Drug Administration (DGDA), PI og de andre undersøgelsesforskere inden for 24 timer efter, at Site Study Team blev opmærksom på begivenheden. En mere detaljeret rapportformular vil blive udfyldt under den medicinske opfølgning og sendt inden for den kortest mulige periode efter den indledende rapport til alle parter nævnt ovenfor. Yderligere og yderligere efterspurgt information (opfølgning eller rettelser til den oprindelige sag) vil blive beskrevet i de efterfølgende sikkerhedsrapportformularer. Alle SAE'er skal rapporteres til forsøgssponsoren inden for 7 dage.

   Sammenfattende rapporter vil blive indsendt til icddr,b IRB og DGDA ved afslutningen af ​​undersøgelsen. SAE'er vil også blive rapporteret til sponsoren.

   Prøvestørrelsesberegning og resultat:

   Det primære resultat af denne undersøgelse er serokonverteringshastigheden (4 gange stigning af anti-Vi plasma/serum immunoglobulin G (IgG) enzym-koblede immunosorbent assay titere over baseline). Til beregning af prøvestørrelsen antager efterforskerne 85 % serokonverteringsrater for både reference (Typbar-TCV) og test (Typhocon) vacciner på dag 28 efter vaccination. Forskellen i serokonverteringsrater så stor som 10 % til fordel for Typhocon-vaccine ville stadig tillade at være ikke-mindre ved 10 % margin (delta = 0,10). For at bekræfte non-inferioritet med 90 % undersøgelseskraft og et ensidigt konfidensniveau på 97,5 %, skal efterforskerne have mindst 270 undersøgelsesdeltagere for hver arm (i alt 540). Forventer en nedslidningsrate på 10 %, vil efterforskerne tilmelde i alt 600 deltagere.