Ensaio de não inferioridade da vacina conjugada contra febre tifóide fabricada localmente 'Typhocon' em Bangladesh

Será realizado um estudo duplo-cego, randomizado e controlado de não inferioridade de uma vacina conjugada contra febre tifóide, Typhocon (Vi-polissacarídeo conjugado com toxóide diftérico, Vi-DT), fabricada por uma empresa local, Incepta Vaccine Limited. A vacina será testada entre indivíduos de 6 meses a 60 anos de idade residentes na área de Mirpur, na cidade de Dhaka. A Typbar-TCV (Vi-polysaccharide conjugated to tetanus toxoid, Vi-TT), fabricada pela Bharat Biotech International Limited será utilizada como vacina de referência neste estudo.

Hipótese:

A vacina conjugada tifóide produzida localmente 'Typhocon' não é inferior em termos de segurança e imunogenicidade entre a população saudável de Bangladesh em comparação com 'Typbar-TCV'.

Objetivos.

1. Avaliar e comparar a segurança do 'Typhocon' produzido localmente com o 'Typbar-TCV'.

2. Avaliar e comparar a imunogenicidade de 'Typhocon' com 'Typbar-TCV' em população saudável em Bangladesh.

   Número de participantes para inscrição:

   Faixa etária Vacina de teste Vacina de referência 18-60 anos 75 75 6-17 anos 75 75 2-5 anos 75 75 6-23 meses 75 75 Total 300 300

   Atividades de estudo:

   Triagem e avaliação de elegibilidade:

   A equipe de campo do estudo visitará diferentes domicílios na área de Mirpur e informará os participantes aparentemente saudáveis ​​e elegíveis sobre o estudo. Eles os convidarão para a clínica de campo de Mirpur para serem incluídos como participantes do estudo. Se acordado, o consentimento por escrito será obtido dos participantes na clínica de campo. Amostras de sangue serão coletadas para realização da química clínica (hemograma completo com diferencial para leucograma, hemoglobina, contagem absoluta de neutrófilos, contagem de plaquetas, alanina transaminase sérica, creatinina sérica). Serão excluídos para vacinação os participantes com anormalidades nos exames hematológicos e bioquímicos de triagem. Após a triagem, o participante elegível será inscrito para vacinação após o cumprimento dos critérios de inclusão e exclusão. Uma identificação do estudo será fornecida a cada participante assim que o consentimento informado por escrito for obtido.

   Consentimento informado:

   Os participantes/pais/responsáveis ​​devem assinar pessoalmente e datar a última versão aprovada do formulário de Consentimento Livre e Esclarecido antes que qualquer procedimento específico do estudo seja realizado. Também será solicitado o consentimento de crianças de 11 a 17 anos de idade ou mais para participar do estudo. O consentimento será documentado por assinatura ou impressão digital nos formulários de consentimento. Os participantes lerão o termo de consentimento livre e esclarecido ou que será lido em voz alta para os não alfabetizados e serão incentivados a fazer perguntas sobre o estudo. O consentimento informado será obtido dos participantes que concordarem em tomar a vacina e doar sangue em dois momentos durante o período do estudo. A assinatura (ou impressão digital, se analfabeto) de cada um dos participantes será obtida antes de sua inscrição no estudo e antes de qualquer atividade relacionada ao estudo. Uma testemunha e o pessoal do estudo que obtiver o consentimento devem assinar e datar o formulário de consentimento informado. O participante receberá uma cópia do formulário de consentimento assinado para sua retenção.

   Se forem obtidas novas informações que não estejam contempladas na proposta sobre o produto do estudo, mas sejam disponibilizadas posteriormente e sejam relevantes para a vontade dos participantes de continuar no estudo, o investigador informará isso em tempo hábil ao IRB e usará um formulário de consentimento livre e esclarecido revisado. A proposta será revisada e reenviada ao RRC e ao ERC para a alteração que será então utilizada para obter a permissão. O estudo clínico será monitorado pelo patrocinador.

   Randomização:

   A randomização para este estudo será gerada usando o software estatístico. Cada participante receberá um ID de participante exclusivo. Os agentes do estudo (Typhocon ou Typbar-TCV) serão rotulados pela Incepta Vaccine Limited de acordo com a lista de randomização e a lista será fornecida por eles. A folha de randomização conterá números de tratamento sequenciais exclusivos para cada participante.

   Procedimentos de blindagem e quebra de código:

   Este é um estudo duplo-cego randomizado. Os investigadores do estudo, juntamente com a equipe do estudo envolvida na avaliação de segurança e na análise laboratorial, serão cegos em relação ao tratamento atribuído ao participante. A equipe de administração da vacina não será cega para a lista de atribuições de tratamento. Os membros da equipe de administração da vacina não estarão envolvidos na avaliação da segurança da vacina e na análise laboratorial. O DSMB será responsável por revelar os códigos de número de randomização no caso de reações graves à vacina putativa. Caso contrário, os códigos não serão revelados até o final do teste e até que o conjunto de dados computadorizado seja congelado. Se a atribuição da intervenção não for cega, todos os colaboradores do estudo serão notificados imediatamente. Caso julgue necessário, os DSMBs recomendarão o desbloqueio ao IRB e entrarão em contato com o estatístico do estudo responsável por fornecer informações sobre a vacina recebida pelo indivíduo em questão.

   Vacinação dos participantes:

   Os potenciais participantes comparecerão ao local de vacinação. Na chegada, os critérios de inclusão/exclusão serão avaliados e o consentimento informado/consentimento por escrito será obtido formalmente com os participantes/pais/responsáveis ​​do participante. O participante será então vacinado, e uma amostra de sangue será coletada para análise imunológica antes da vacinação. Todos os detalhes serão registrados no CRF. Com base na randomização, a vacina apropriada será administrada por um membro treinado da equipe do estudo. O local da vacinação (braço ou coxa direita ou esquerda) será registrado.

   Produto Investigacional:

   Vacina de teste: Typhocon (Incepta Vaccine Limited) Vacina de referência: Typbar-TCV (Bharat Biotech International Limited)

   Dosagem e Administração:

   Para crianças e adultos, a mesma dose (0,5 ml) de vacina em seringa pré-cheia será administrada por via intramuscular no dia 0.

   Visita 1: Dia -7 a -2 Triagem:

   Os procedimentos a seguir serão seguidos após a obtenção do consentimento informado dos participantes para determinar a elegibilidade para participar do estudo. Na(s) visita(s) de triagem, a equipe de estudo designada fornecerá uma descrição detalhada dos objetivos do estudo ao participante e também descreverá os requisitos de participação no estudo, riscos potenciais à saúde e benefícios associados à participação no estudo.

   1. O consentimento informado por escrito será obtido e quaisquer dúvidas remanescentes que o participante possa ter serão solicitadas/discutidas.
   2. Um número de identificação do participante será atribuído assim que o formulário de consentimento específico do estudo for assinado.
   3. Informações demográficas serão obtidas.
   4. Os sinais vitais (pressão arterial, pulsação, frequência respiratória e temperatura) serão registrados.
   5. O histórico médico será obtido e um exame físico completo será realizado por um médico. Além disso, o histórico médico será obtido minuciosamente pelo médico do estudo da mulher em idade reprodutiva para excluir completamente a probabilidade de gravidez durante a triagem e antes da vacinação. Mulheres casadas e que vivem com um parceiro devem concordar em usar um método contraceptivo confiável para evitar a gravidez até o acompanhamento final após a vacinação. No entanto, a abstinência também é aceitável.
   6. Os critérios de inclusão/exclusão são revisados ​​para determinar a qualificação para inscrição, incluindo medicamentos usados ​​nos últimos 30 dias.
   7. Mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez com vareta de urina será realizado e verificado como negativo antes da flebotomia.
   8. Amostras de sangue (3-10ml) serão coletadas para hemograma completo (CBC) com diferencial para contagem de leucócitos (WBC), hemoglobina (Hg), contagem absoluta de neutrófilos (ANC), contagem de plaquetas, soro Alanina transaminase (ALT), soro Creatinina para triagem dos participantes para se inscrever no estudo. O plasma/soro será separado do sangue para determinar a resposta do anticorpo anti-Vi-IgG para os vacinados.

   Visita-2: Dia: 0 Matrícula e vacinação:

   1. A avaliação clínica e os critérios de elegibilidade serão revisados ​​pelo médico do estudo para determinar a qualificação para inscrição, incluindo medicamentos. Os sinais vitais (pressão arterial, pulsação, frequência respiratória e temperatura) serão registrados.
   2. Mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez com vareta de urina será realizado e verificado como negativo antes da vacinação.
   3. O agente do estudo (Typhocon ou Typbar-TCV) será administrado ao participante por via intramuscular de acordo com a randomização.
   4. Os participantes serão observados por 30 minutos para sintomas de reatogenicidade solicitados.
   5. Os sinais vitais (pressão arterial, pulsação, frequência respiratória e temperatura) serão verificados pelo menos 30 minutos após a dose.
   6. Cada participante receberá um auxiliar de memória para registrar os sintomas solicitados diariamente até o dia 7. Os participantes serão treinados para registrar a temperatura e quaisquer sintomas no auxiliar de memória.
   7. A equipe do estudo instruirá o participante sobre a avaliação contínua de sua saúde e a necessidade de entrar em contato com a equipe do estudo (a) para acompanhamento de EAs específicos, (b) se os sintomas sistêmicos piorarem ou não forem resolvidos e (c) se outros EAs ocorrer.
   8. Os participantes serão instruídos a trazer o auxiliar de memória para a próxima visita clínica agendada.
   9. A próxima visita para o dia 7 será instruída. A vacina será administrada por uma enfermeira treinada do estudo. Durante a vacinação, uma equipe de médicos, enfermeiros e técnicos médicos treinados estará disponível nos locais de vacinação para lidar com todas as situações de emergência, incluindo anafilaxia. Para lidar com a anafilaxia, equipamentos de primeira e segunda linha estarão disponíveis sempre que uma vacina for administrada nos locais de vacinação. Estes serão fisicamente separados em duas caixas separadas. Ambas as caixas serão claramente rotuladas e mantidas juntas.

   O equipamento essencial de primeira linha deve ser usado por qualquer membro da equipe treinado em anafilaxia e suporte básico de vida. Inclui o seguinte:

   • Adrenalina: pelo menos 2 frascos de 1ml de 1:1000 (1mg/mL)
   • agulhas de filtro
   • seringas de 1ml
   • Agulhas para injeção IM: 25mm (23G) é apropriado
   • Algodão/gaze
   • Máscaras de bolso (facemasks) para BLS
   • Tamanhos pediátrico e adulto
   • Cópia do algoritmo de tratamento
   • Cópia da tabela de dosagem de adrenalina
   • Lista de números de contato de emergência

   O equipamento essencial de segunda linha deve ser usado apenas por pessoal médico treinado, como médicos. Inclui o seguinte:

   • Bolsa de reanimação auto-inflável (como parte de um sistema bolsa-válvula-máscara)
   • 500ml para lactentes até cerca de 2 anos
   • 1600ml - 2000ml para crianças maiores
   • Máscaras compatíveis com bolsa
   • Inclua 3 a 4 tamanhos, tamanhos adequados para bebês a adultos
   • Clorfenamina: solução injetável, mínimo de 10mg
   • Por exemplo, 1 frasco de 1 ml de solução de 10 mg/ml
   • Hidrocortisona: solução para injeção, mínimo de 200 Por exemplo, 2 frascos de 1 ml de solução de 100 mg/ml
   • Salbutamol: inalador de pó seco, 100 microgramas por dose
   • Espaçador para uso com inalador
   • agulhas de filtro
   • seringas de 1ml
   • seringas de 5ml
   • Agulhas para injeção IM: 25mm é apropriado
   • Algodão/gaze
   • Cópia do algoritmo de tratamento avançado (segunda linha)
   • Cópia das tabelas de dosagem de medicamentos
   • Lista de números de contato de emergência

   Visita-3: Dia: 7 (+3) Recolha de auxiliares de memória:

   Os investigadores coletarão informações relatadas pelos pais/responsáveis ​​sobre eventos adversos após a imunização (AEFIs). Os investigadores encorajarão os pais/responsáveis ​​a visitar a clínica de campo se ocorrer algum evento adverso além da visita agendada.

   Visita-4: Dia: 28 (+7) Acompanhamento:

   1. Os participantes visitarão a clínica de campo para avaliação clínica.
   2. Amostras de sangue (3-10ml) serão coletadas para hemograma completo (CBC) com diferencial para contagem de leucócitos (WBC), hemoglobina (Hg), contagem absoluta de neutrófilos (ANC), contagem de plaquetas, soro Alanina transaminase (ALT), soro Creatinina para química clínica. O plasma/soro será separado do sangue para determinar a resposta do anticorpo anti-Vi-IgG para os vacinados.

   Visita-5: Dia: 90 (±7) Acompanhamento:

   O participante virá à clínica Mirpur Field e será realizado exame físico com sinais vitais (pressão arterial, frequência respiratória, frequência cardíaca e temperatura).

   Ensaio laboratorial:

   As amostras de sangue serão transportadas para o laboratório para serem processadas e armazenadas por uma equipe de estudo treinada, de acordo com os procedimentos operacionais padrão (POP). O plasma/soro será armazenado e utilizado para medir a resposta imune induzida nos vacinados. A técnica laboratorial primária realizada será o anticorpo anti-Vi ELISA realizado na amostra de plasma extraída, usando um ensaio disponível comercialmente (VaccZyme, The Binding Site). Este ensaio será realizado de acordo com as instruções do fabricante.

   Medicamento Experimental (PIM):

   Descrição do IMP Vacina de teste

   Vacina conjugada de polissacarídeo Vi-difteria-toxóide tifóide (Vi-DT). Nome comercial: Typhocon®, Incepta Vaccine Ltd.

   Cada dose de vacina de 0,5 ml contém:

   • Volume de Conjugado Tifóide Purificado: 25 µg
   • Cloreto de Sódio: 8,7 mg
   • Hidrogênio Fosfato Dissódico Hepta-hidratado: 2,34 mg
   • Monohidrato de Fosfato Dihidrogenado de Sódio: 0,23 mg

   vacina de referência

   Vacina conjugada polissacarídeo-toxóide tetânico Vi (Vi-TCV). Nome comercial: Typbar-TCV®, Bharat-Biotech International Limited.

   Cada dose de vacina de 0,5 ml contém:

   • Polissacarídeo Vi-Capsular Purificado de S. Typhi Ty2 conjugado com Toxóide Tetânico 25µg
   • Cloreto de sódio 4,5 mg
   • Água para injeção q.s. para 0,5ml

   A vacina é embalada como uma seringa pré-cheia e a dosagem é de 25 µg/0,5 ml. Será administrado como uma injeção intramuscular na coxa ântero-lateral para crianças mais novas, ou na parte superior do braço para crianças mais velhas, de acordo com os protocolos locais.

   Fornecer:

   As vacinas de teste (Typhocon) e de referência (Typbar-TCV) serão fornecidas pela Incepta Vaccine Limited.

   Armazenar:

   As vacinas serão armazenadas de 2º a 8º C (35º a 46º F) em câmara fria monitorada no icddr,b, quando não estiverem em uso para as atividades diárias. As vacinas serão armazenadas em geladeiras ou caixas térmicas monitoradas, quando em uso para as atividades do dia. Cada frasco será rotulado com um "monitor de frasco de vacina"; um ponto sensível à temperatura que fornece uma indicação do calor cumulativo ao qual o frasco foi exposto. Ele avisa o usuário final quando a exposição ao calor pode ter degradado a vacina além de um nível aceitável e não deve ser usada.

   Responsabilidade do tratamento experimental:

   As vacinas serão enviadas para um depósito central no icddr,b. Eles serão então transportados e distribuídos para o local da vacina, mantendo a cadeia de frio (objetivando a temperatura entre 2-8oC).

   O número de doses das vacinas do estudo recebidas, usadas e desperdiçadas será documentado diariamente durante o estudo e verificado semanalmente.

   Procedimentos para registro de eventos adversos

   Da vacinação até o dia 7:

   Todos os eventos adversos relacionados à vacinação, conforme julgado por um investigador médico qualificado, ocorridos durante os primeiros 7 dias após a vacinação observados pela equipe do estudo/investigador ou relatados pelos pais/responsáveis ​​dos participantes, serão registrados no CRF. As informações serão coletadas de forma passiva e ativa. Os pais dos participantes que não estão neste subconjunto serão encorajados a ir para a 'Célula de Monitoramento de Eventos Adversos' na Mirpur Field Clinic, que terá um médico de plantão 24 horas por dia para monitoramento de eventos adversos durante todo o período de vacinação + 7 dias .

   As seguintes informações serão registradas: descrição, data de início e data final, gravidade, avaliação da relação com a medicação em estudo e ação tomada. Informações de acompanhamento devem ser fornecidas conforme necessário.

   A gravidade dos eventos será avaliada na seguinte escala: 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave.

   Todos os Eventos Adversos Graves (SAEs) observados pelo Investigador, membros da equipe do estudo ou relatados pelos pais/responsáveis ​​serão registrados no CRF.

   As seguintes informações serão registradas: descrição, data de início e data final, gravidade, avaliação da relação com o medicamento em estudo, outro medicamento ou dispositivo suspeito e ação tomada. Informações de acompanhamento devem ser fornecidas conforme necessário.

   Durante todo o período de estudo:

   Eventos Adversos Graves (SAEs), conforme julgados por um investigador médico qualificado, observados pelo Investigador, membros da equipe do estudo ou relatados pelos pais/responsáveis, serão registrados no CRF.

   As seguintes informações serão registradas: descrição, data de início e data final, gravidade, avaliação da relação com a medicação em estudo e ação tomada. Informações de acompanhamento devem ser fornecidas conforme necessário.

   Todas as mortes ocorridas durante o estudo serão registradas no CRF e investigadas pela equipe médica qualificada do estudo.

   Todos os SAEs registrados nos CRFs, durante o estudo, desde a primeira vacinação até a conclusão do estudo, serão acompanhados por um investigador médico qualificado até a resolução ou até que o evento seja considerado estável.

   Procedimentos de notificação de eventos adversos graves:

   Para este estudo, serão utilizados formulários para relatar todos os SAEs ocorridos durante este estudo.

   Todos os SAEs ocorridos nos primeiros 30 dias, após a administração da vacina, e apenas os SARs ocorridos até o final do estudo, serão relatados ao Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB), Direção Geral de Administração de Medicamentos (DGDA), PI e os outros investigadores do estudo dentro de 24 horas após a equipe de estudo do local tomar conhecimento do evento. Um formulário de relatório mais detalhado será preenchido durante o acompanhamento médico e enviado no menor período possível do relatório inicial, a todas as partes acima mencionadas. Informações adicionais e adicionais solicitadas (acompanhamento ou correções ao caso original) serão detalhadas em formulários de relatório de segurança subsequentes. Todos os SAEs devem ser relatados ao patrocinador do estudo em até 7 dias.

   Relatórios resumidos serão enviados ao icddr,b IRB e DGDA no final do estudo. SAEs também serão relatados ao patrocinador.

   Cálculo do tamanho da amostra e resultado:

   O resultado primário deste estudo é a taxa de seroconversão (aumento de 4 vezes dos títulos do ensaio imunoenzimático anti-Vi plasma/sérico imunoglobulina G (IgG) sobre a linha de base). Para o cálculo do tamanho da amostra, os investigadores estão assumindo taxas de soroconversão de 85% para as vacinas de referência (Typbar-TCV) e de teste (Typhocon) no dia 28 após a vacinação. A diferença das taxas de soroconversão de até 10% em favor da vacina Typhocon ainda permitiria ser não inferior na margem de 10% (delta = 0,10). Para confirmar a não inferioridade com poder de estudo de 90% e um nível de confiança unilateral de 97,5%, os investigadores precisarão de pelo menos 270 participantes do estudo para cada braço (total de 540). Prevendo uma taxa de atrito de 10%, os investigadores inscreverão um total de 600 participantes.