Non-inferioriteitsproef van lokaal geproduceerd tyfus-conjugaatvaccin 'Typhocon' in Bangladesh

Er zal een dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde, non-inferioriteitsstudie worden uitgevoerd van een tyfus-conjugaatvaccin, Typhocon (Vi-polysaccharide geconjugeerd aan difterietoxoïd, Vi-DT), vervaardigd door een plaatselijk bedrijf, Incepta Vaccine Limited. Het vaccin zal worden getest bij personen van 6 maanden tot 60 jaar die in het Mirpur-gebied van de stad Dhaka wonen. De Typbar-TCV (Vi-polysaccharide geconjugeerd aan tetanustoxoïde, Vi-TT), vervaardigd door Bharat Biotech International Limited, zal in deze studie als referentievaccin worden gebruikt.

Hypothese:

Lokaal geproduceerd tyfus-conjugaatvaccin 'Typhocon' is niet inferieur in termen van veiligheid en immunogeniciteit onder de gezonde Bengaalse bevolking in vergelijking met 'Typbar-TCV'.

Doelstellingen:

1. Evalueren en vergelijken van de veiligheid van lokaal geproduceerde 'Typhocon' met 'Typbar-TCV'.

2. Evalueren en vergelijken van de immunogeniciteit van 'Typhocon' met 'Typbar-TCV' bij gezonde populaties in Bangladesh.

   Aantal deelnemers voor inschrijving:

   Leeftijdsgroep Testvaccin Referentievaccin 18-60 jaar 75 75 6-17 jaar 75 75 2-5 jaar 75 75 6-23 maanden 75 75 Totaal 300 300

   Studieactiviteiten:

   Screening en geschiktheidsbeoordeling:

   Onderzoeksveldmedewerkers zullen verschillende huishoudens in het Mirpur-gebied bezoeken en ogenschijnlijk gezonde en in aanmerking komende deelnemers informeren over het onderzoek. Ze zullen hen uitnodigen voor de Mirpur-veldkliniek om als deelnemers aan het onderzoek te worden opgenomen. Indien overeengekomen wordt bij de veldclinic schriftelijke toestemming van de deelnemers verkregen. Er zullen bloedmonsters worden genomen voor het uitvoeren van klinische chemie (volledig bloedbeeld met differentieel voor aantal witte bloedcellen, hemoglobine, absoluut aantal neutrofielen, aantal bloedplaatjes, serumalaninetransaminase, serumcreatinine). Deelnemers met afwijkingen bij screening op hematologische en biochemische tests worden uitgesloten van vaccinatie. Na screening wordt de in aanmerking komende deelnemer ingeschreven voor vaccinatie na matching met in- en exclusiecriteria. Een studie-ID zal aan elke deelnemer worden verstrekt zodra geïnformeerde schriftelijke toestemming is verkregen.

   Geïnformeerde toestemming:

   De deelnemers/ouders/voogd moeten persoonlijk de laatste goedgekeurde versie van het Informed Consent-formulier ondertekenen en dateren voordat enige studiespecifieke procedures worden uitgevoerd. Er zal ook toestemming worden gevraagd van kinderen van 11-17 jaar of ouder om deel te nemen aan het proces. Toestemming wordt gedocumenteerd door middel van een handtekening of duimafdruk op toestemmingsformulieren. Deelnemers zullen de geïnformeerde toestemming lezen of die zal worden voorgelezen aan degenen die niet geletterd zijn, en ze zullen worden aangemoedigd om vragen te stellen over het onderzoek. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van deelnemers die ermee instemmen om het vaccin te nemen en bloed te geven op twee tijdstippen tijdens de onderzoeksperiode. Handtekening (of vingerafdruk, indien analfabeet) van elk van de deelnemers zal worden verkregen voordat ze zich inschrijven voor het onderzoek en voorafgaand aan enige studiegerelateerde activiteit. Een getuige en het onderzoekspersoneel dat de toestemming verkrijgt, moeten het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen en dateren. De deelnemer ontvangt een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier voor bewaring.

   Als er nieuwe informatie wordt verkregen die niet wordt behandeld in het voorstel voor het onderzoeksproduct, maar later beschikbaar komt en relevant is voor de bereidheid van de deelnemers om door te gaan met het onderzoek, zal de onderzoeker dat tijdig aan de IRB melden en een herzien schriftelijk toestemmingsformulier. Het voorstel wordt herzien en opnieuw ingediend bij RRC en ERC voor de wijziging die vervolgens zal worden gebruikt voor het verkrijgen van toestemming. De klinische proef zal worden gecontroleerd door de sponsor.

   Randomisatie:

   De randomisatie voor deze studie zal worden gegenereerd met behulp van de statistische software. Elke deelnemer krijgt een uniek deelnemer-ID toegewezen. De studiemiddelen (Typhocon of Typbar-TCV) zullen worden gelabeld door Incepta Vaccine Limited volgens de randomisatielijst en de lijst zal door hen worden verstrekt. Het randomisatieblad bevat opeenvolgende behandelingsnummers die uniek zijn voor elke deelnemer.

   Procedures voor verblinding en het breken van codes:

   Dit is een gerandomiseerde dubbelblinde studie. Studieonderzoekers samen met onderzoekspersoneel dat betrokken is bij veiligheidsevaluatie en laboratoriumanalyse zullen geblindeerd zijn met betrekking tot de toegewezen behandeling van de deelnemer. Het vaccintoedieningsteam zal niet geblindeerd zijn voor de lijst met behandelopdrachten. De leden van het vaccinbeheerteam zullen niet betrokken zijn bij de evaluatie van de vaccinveiligheid en laboratoriumanalyse. De DSMB zal verantwoordelijk zijn voor het deblinderen van de randomisatienummercodes in het geval van ernstige vermeende vaccinreacties. Anders worden de codes pas aan het einde van de proef onthuld en totdat de geautomatiseerde dataset is bevroren. Als de interventieopdracht gedeblindeerd is, worden alle studiemedewerkers onmiddellijk op de hoogte gebracht. Indien dit nodig wordt geacht, zullen de DSMB's de IRB aanbevelen om de blindering op te heffen en contact op te nemen met de onderzoeksstatisticus die verantwoordelijk is voor het verstrekken van informatie over het vaccin dat door de persoon in kwestie is ontvangen.

   Vaccinatie van deelnemers:

   Potentiële deelnemers zullen aanwezig zijn op de vaccinatieplaats. Bij aankomst worden de in-/uitsluitingscriteria beoordeeld en wordt schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming formeel verkregen met de deelnemers/ouder/voogd van de deelnemer. De deelnemer wordt vervolgens gevaccineerd en er wordt een bloedmonster afgenomen voor immunologische analyse vóór vaccinatie. Alle gegevens worden vastgelegd in het CRF. Op basis van de randomisatie zal het juiste vaccin worden toegediend door een getraind lid van het onderzoeksteam. De plaats van vaccinatie (rechter- of linkerarm of dij) wordt geregistreerd.

   Onderzoeksproduct:

   Testvaccin: Typhocon (Incepta Vaccine Limited) Referentievaccin: Typbar-TCV (Bharat Biotech International Limited)

   Dosering en administratie:

   Voor kinderen en volwassenen wordt op dag 0 dezelfde dosis (0,5 ml) vaccin in een voorgevulde spuit intramusculair toegediend.

   Bezoek 1: Dag -7 tot -2 Screening:

   De volgende procedures zullen worden gevolgd na het verkrijgen van de geïnformeerde toestemming van de deelnemers om te bepalen of ze in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek. Tijdens het screeningbezoek(en) zal het aangewezen onderzoekspersoneel een gedetailleerde beschrijving van de onderzoeksdoelstellingen aan de deelnemer geven en ook de vereisten voor deelname aan het onderzoek, de mogelijke gezondheidsrisico's en voordelen van deelname aan het onderzoek beschrijven.

   1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen en eventuele resterende vragen van de deelnemer zullen worden opgevraagd/besproken.
   2. Er wordt een deelnemer-ID-nummer toegewezen zodra het onderzoeksspecifieke toestemmingsformulier is ondertekend.
   3. Demografische informatie zal worden verkregen.
   4. Vitale functies (bloeddruk, polsslag, ademhalingsfrequentie en temperatuur) worden geregistreerd.
   5. De medische geschiedenis zal worden verkregen en een grondig lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd door een arts. Bovendien zal de medische voorgeschiedenis van de vrouw in de vruchtbare leeftijd door de onderzoeksarts grondig worden afgenomen om de kans op zwangerschap tijdens de screening en voorafgaand aan vaccinatie volledig uit te sluiten. Vrouwen die getrouwd zijn en samenwonen moeten ermee instemmen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tot de laatste follow-up na vaccinatie. Onthouding is echter ook acceptabel.
   6. Inclusie-/uitsluitingscriteria worden beoordeeld om te bepalen of u in aanmerking komt voor inschrijving, inclusief medicijnen die in de afgelopen 30 dagen zijn gebruikt.
   7. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, zal een zwangerschapstest met een peilstok worden uitgevoerd en voorafgaand aan de aderlating als negatief worden geverifieerd.
   8. Er worden bloedmonsters (3-10 ml) afgenomen voor een compleet bloedbeeld (CBC) met een differentieel voor het aantal witte bloedcellen (WBC), hemoglobine (Hg), absoluut aantal neutrofielen (ANC), aantal bloedplaatjes, serum alaninetransaminase (ALT), serum Creatinine voor screening van deelnemers om zich in te schrijven voor het onderzoek. Plasma/serum zal van bloed worden gescheiden om de anti-Vi-IgG-antilichaamrespons voor gevaccineerden te bepalen.

   Bezoek-2: Dag: 0 Inschrijving en vaccinatie:

   1. Klinische evaluatie en geschiktheidscriteria zullen worden beoordeeld door de onderzoeksarts om te bepalen of u in aanmerking komt voor inschrijving, inclusief medicatie. Vitale functies (bloeddruk, polsslag, ademhalingsfrequentie en temperatuur) worden geregistreerd.
   2. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, zal voorafgaand aan de vaccinatie een zwangerschapstest met een peilstok in de urine worden uitgevoerd en deze zal als negatief worden geverifieerd.
   3. Het onderzoeksmiddel (Typhocon of Typbar-TCV) wordt intramusculair aan de deelnemer toegediend volgens de randomisatie.
   4. De deelnemers worden gedurende 30 minuten geobserveerd op gevraagde reactogeniciteitssymptomen.
   5. Vitale functies (bloeddruk, polsslag, ademhalingsfrequentie en temperatuur) worden ten minste 30 minuten na de dosis gecontroleerd.
   6. Elke deelnemer krijgt een geheugensteuntje om de gevraagde symptomen dagelijks tot en met dag 7 op te nemen. Deelnemers worden getraind om de temperatuur en eventuele symptomen op het geheugensteuntje te noteren.
   7. Het onderzoekspersoneel zal de deelnemer instrueren met betrekking tot de voortdurende beoordeling van zijn/haar gezondheid en de noodzaak om contact op te nemen met het onderzoekspersoneel (a) voor follow-up van specifieke bijwerkingen, (b) als de systemische symptomen verergeren of niet verdwijnen, en (c) als andere bijwerkingen voorkomen.
   8. Deelnemers krijgen de instructie om het geheugensteuntje mee te nemen naar het volgende geplande bezoek aan de kliniek.
   9. Het volgende bezoek voor dag 7 zal geïnstrueerd worden. Het vaccin zal worden toegediend door een getrainde onderzoeksverpleegkundige. Tijdens de vaccinatie zal een team van getrainde artsen, verpleegkundigen en medisch technologen beschikbaar zijn op de vaccinatielocaties om alle noodsituaties, inclusief anafylaxie, aan te pakken. Om anafylaxie aan te pakken, zal eerstelijns- en tweedelijnsapparatuur beschikbaar zijn wanneer een vaccin wordt toegediend op de vaccinatielocaties. Deze worden fysiek gescheiden in twee afzonderlijke dozen. Beide dozen worden duidelijk gelabeld en bij elkaar gehouden.

   De essentiële eerstelijnsapparatuur moet worden gebruikt door elk personeelslid dat is opgeleid in anafylaxie en levensondersteuning. Het omvat het volgende:

   • Adrenaline: minimaal 2 x 1ml flacons van 1:1000 (1mg/mL)
   • Filternaalden
   • Spuiten van 1 ml
   • Naalden voor IM-injectie: 25 mm (23G) is geschikt
   • Watten/gaas
   • Zakmaskers (gezichtsmaskers) voor BLS
   • Maten voor kinderen en volwassenen
   • Kopie van behandelingsalgoritme
   • Kopie van adrenaline doseringstabel
   • Lijst met noodnummers

   De essentiële tweedelijnsapparatuur mag alleen worden gebruikt door opgeleid medisch personeel, zoals artsen. Het omvat het volgende:

   • Zelfopblazende beademingsballon (als onderdeel van een zak-klep-maskersysteem)
   • 500 ml voor zuigelingen tot ongeveer 2 jaar
   • 1600 ml - 2000 ml voor oudere kinderen
   • Maskers compatibel met tas
   • Inclusief 3 tot 4 maten, geschikte maten voor baby's tot volwassenen
   • Chloorfenamine: oplossing voor injectie, minimaal 10 mg
   • Bijvoorbeeld 1 x 1ml flacon met 10mg/ml oplossing
   • Hydrocortison: oplossing voor injectie, minimaal 200Bijvoorbeeld 2 injectieflacons van 1 ml met 100 mg/ml oplossing
   • Salbutamol: inhalator voor droog poeder, 100 microgram per dosis
   • Spacer voor gebruik met inhalator
   • Filternaalden
   • Spuiten van 1 ml
   • Spuiten van 5 ml
   • Naalden voor IM-injectie: 25 mm is geschikt
   • Watten/gaas
   • Kopie van geavanceerd (tweedelijns) behandelalgoritme
   • Kopie van doseringstabellen voor medicijnen
   • Lijst met noodnummers

   Bezoek-3: Dag: 7 (+3) Verzameling geheugensteun:

   De onderzoekers verzamelen door ouders/voogd gerapporteerde informatie over ongewenste voorvallen na immunisatie (AEFI's). De onderzoekers zullen de ouders/verzorgers aanmoedigen om de veldkliniek te bezoeken als zich een ongewenst voorval voordoet buiten het geplande bezoek.

   Bezoek-4: Dag: 28 (+7) Vervolg:

   1. Deelnemers bezoeken de veldkliniek voor klinische evaluatie.
   2. Er worden bloedmonsters (3-10 ml) afgenomen voor een compleet bloedbeeld (CBC) met een differentieel voor het aantal witte bloedcellen (WBC), hemoglobine (Hg), absoluut aantal neutrofielen (ANC), aantal bloedplaatjes, serum alaninetransaminase (ALT), serum Creatinine voor klinische chemie. Plasma/serum zal van bloed worden gescheiden om de anti-Vi-IgG-antilichaamrespons voor gevaccineerden te bepalen.

   Bezoek-5: Dag: 90 (±7) Vervolg:

   De deelnemer komt naar de Mirpur Field-kliniek en lichamelijk onderzoek met vitale functies (bloeddruk, ademhalingsfrequentie, hartslag en temperatuur) zal worden uitgevoerd.

   Laboratoriumtest:

   Bloedmonsters worden naar het laboratorium vervoerd om te worden verwerkt en opgeslagen door getraind onderzoekspersoneel, in overeenstemming met de standaardwerkprocedures (SOP). Het plasma/serum wordt opgeslagen en gebruikt om de geïnduceerde immuunrespons bij de gevaccineerden te meten. De primaire laboratoriumtechniek die wordt uitgevoerd, is anti-Vi-antilichaam-ELISA die wordt uitgevoerd op het geëxtraheerde plasmamonster, met behulp van een in de handel verkrijgbare assay (VaccZyme, The Binding Site). Deze assay wordt uitgevoerd volgens de instructies van de fabrikant.

   Geneesmiddel voor onderzoek (IMP):

   IMP-beschrijving Testvaccin

   Buiktyfus Vi-polysaccharide-difterietoxoïd-conjugaatvaccin (Vi-DT). Handelsnaam: Typhocon®, Incepta Vaccine Ltd.

   Elke vaccindosis van 0,5 ml bevat:

   • Gezuiverde tyfusconjugaatbulk: 25 µg
   • Natriumchloride: 8,7 mg
   • Dinatriumwaterstoffosfaat-heptahydraat: 2,34 mg
   • Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat: 0,23 mg

   Referentie vaccin

   Vi polysaccharide-tetanustoxoïde conjugaatvaccin (Vi-TCV). Handelsnaam: Typbar-TCV®, Bharat-Biotech International Limited.

   Elke vaccindosis van 0,5 ml bevat:

   • Gezuiverd Vi-Capsulair Polysaccharide van S. Typhi Ty2 geconjugeerd aan Tetanus Toxoid 25µg
   • Natriumchloride 4,5 mg
   • Water voor injectie q.s. tot 0,5ml

   Het vaccin is verpakt als een voorgevulde spuit en de sterkte is 25 µg/0,5 ml. Het zal worden toegediend als een intramusculaire injectie in de anterolaterale dij voor jongere kinderen, of de bovenarm voor oudere kinderen, volgens lokale protocollen.

   Levering:

   Zowel test- (Typhocon) als referentie- (Typbar-TCV) vaccins zullen geleverd worden door Incepta vaccin limited.

   Opslag:

   De vaccins worden opgeslagen bij 2o tot 8o C (35 o tot 46 o F) in een koelcel met gecontroleerde temperatuur op de icddr,b, wanneer ze niet worden gebruikt voor de dagelijkse activiteiten. De vaccins worden bewaard in koelkasten of koelboxen met temperatuurbewaking, wanneer ze worden gebruikt voor de dagelijkse activiteiten. Elke injectieflacon wordt geëtiketteerd met een "vaccinflaconmonitor"; een temperatuurgevoelige stip die een indicatie geeft van de cumulatieve hitte waaraan de flacon is blootgesteld. Het waarschuwt de eindgebruiker wanneer blootstelling aan hitte het vaccin waarschijnlijk tot boven een aanvaardbaar niveau heeft afgebroken en niet mag worden gebruikt.

   Verantwoording van de proefbehandeling:

   De vaccins worden verscheept naar een centrale opslagplaats in de icddr,b. Vervolgens worden ze getransporteerd en gedistribueerd naar de plaats van het vaccin terwijl de koudeketen behouden blijft (streven naar een temperatuur tussen 2-8oC).

   Het aantal doses studievaccins dat wordt ontvangen, gebruikt en verspild, wordt tijdens de proef dagelijks gedocumenteerd en wekelijks gecontroleerd.

   Procedures voor het registreren van bijwerkingen

   Van vaccinatie tot en met dag 7:

   Alle ongewenste voorvallen gerelateerd aan vaccinatie, zoals beoordeeld door een medisch gekwalificeerde onderzoeker, die zich voordoen gedurende de eerste 7 dagen na vaccinatie en die zijn waargenomen door het onderzoeksteam/de onderzoeker of gerapporteerd door de ouder/voogd van de deelnemer, zullen worden geregistreerd op het CRF. De informatie wordt zowel passief als actief verzameld. Ouders van deelnemers die niet tot deze subgroep behoren, zullen worden aangemoedigd om naar de 'Adverse Event Monitoring Cell' in de Mirpur Field Clinic te gaan, waar gedurende de gehele vaccinatieperiode + 7 dagen 24 uur per dag een arts aanwezig zal zijn voor monitoring van bijwerkingen .

   De volgende informatie wordt geregistreerd: beschrijving, begin- en einddatum, ernst, beoordeling van verband met proefmedicatie en ondernomen actie. Indien nodig moet vervolginformatie worden verstrekt.

   De ernst van de gebeurtenissen wordt beoordeeld op de volgende schaal: 1 = licht, 2 = matig, 3 = ernstig.

   Alle ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) die zijn waargenomen door de onderzoeker, leden van het onderzoeksteam of die zijn gemeld door de ouder/voogd, worden geregistreerd op het CRF.

   De volgende informatie wordt geregistreerd: beschrijving, aanvangs- en einddatum, ernst, beoordeling van verband met proefmedicatie, ander verdacht medicijn of hulpmiddel en ondernomen actie. Indien nodig moet vervolginformatie worden verstrekt.

   Gedurende de studieperiode:

   Ernstige ongewenste voorvallen (SAE's), zoals beoordeeld door een medisch gekwalificeerde onderzoeker, waargenomen door de onderzoeker, leden van het onderzoeksteam of gerapporteerd door de ouder/voogd, worden geregistreerd op het CRF.

   De volgende informatie wordt geregistreerd: beschrijving, begin- en einddatum, ernst, beoordeling van verband met proefmedicatie en ondernomen actie. Indien nodig moet vervolginformatie worden verstrekt.

   Alle sterfgevallen tijdens de duur van het onderzoek worden geregistreerd in het CRF en onderzocht door medisch gekwalificeerd onderzoekspersoneel.

   Alle SAE's die in de CRF's zijn geregistreerd, voor de duur van het onderzoek, vanaf de eerste vaccinatie tot de voltooiing van de studie, zullen worden gevolgd door een medisch gekwalificeerde onderzoeker, hetzij totdat het probleem is opgelost, hetzij totdat het voorval als stabiel wordt beschouwd.

   Meldprocedures voor ernstige ongewenste voorvallen:

   Voor dit onderzoek zullen formulieren worden gebruikt voor het rapporteren van alle SAE's die tijdens dit onderzoek optreden.

   Alle SAE's die optreden binnen de eerste 30 dagen, na toediening van het vaccin, en daarna alleen SAR's die optreden tot het einde van het onderzoek, zullen worden gerapporteerd aan de Data Safety Monitoring Board (DSMB), Directorate General of Drug Administration (DGDA), de PI en de andere onderzoeksonderzoekers binnen 24 uur nadat het Site Study Team op de hoogte is gekomen van de gebeurtenis. Tijdens de medische opvolging wordt een uitgebreider meldingsformulier ingevuld en binnen de kortst mogelijke termijn na de eerste melding naar alle bovengenoemde partijen gestuurd. Aanvullende en verder gevraagde informatie (follow-up of correcties van het oorspronkelijke geval) zullen worden beschreven in volgende veiligheidsrapportformulieren. Alle SAE's moeten binnen 7 dagen aan de onderzoekssponsor worden gemeld.

   Samenvattende rapporten zullen aan het einde van het onderzoek worden voorgelegd aan de icddr,b IRB en DGDA. SAE's zullen ook worden gerapporteerd aan de sponsor.

   Steekproefomvang berekening en uitkomst:

   Primaire uitkomst van deze studie is de seroconversiesnelheid (4-voudige stijging van anti-Vi plasma/serum immunoglobuline G (IgG) enzym-gekoppelde immunosorbent assay titers ten opzichte van baseline). Voor de berekening van de steekproefomvang gaan de onderzoekers uit van 85% seroconversiepercentages voor zowel referentie- (Typbar-TCV) als testvaccins (Typhocon) op dag 28 na vaccinatie. Het verschil in seroconversiepercentages van wel 10% in het voordeel van het Typhocon-vaccin zou het nog steeds mogelijk maken om niet-inferieur te zijn met een marge van 10% (delta = 0,10). Om non-inferioriteit te bevestigen met 90% studiekracht en een eenzijdig betrouwbaarheidsniveau van 97,5%, hebben de onderzoekers ten minste 270 studiedeelnemers nodig voor elke arm (totaal 540). Met een uitvalpercentage van 10% verwachten de onderzoekers in totaal 600 deelnemers.