Essai de non-infériorité du vaccin conjugué contre la typhoïde fabriqué localement "Typhocon" au Bangladesh

Un essai en double aveugle, randomisé et contrôlé de non-infériorité d'un vaccin conjugué contre la typhoïde, Typhocon (Vi-polysaccharide conjugué à l'anatoxine diphtérique, Vi-DT), fabriqué par une société locale, Incepta Vaccine Limited, sera mené. Le vaccin sera testé sur des personnes âgées de 6 mois à 60 ans résidant dans le quartier Mirpur de la ville de Dhaka. Le Typbar-TCV (Vi-polysaccharide conjugué à l'anatoxine tétanique, Vi-TT), fabriqué par Bharat Biotech International Limited sera utilisé comme vaccin de référence dans cette étude.

Hypothèse:

Le vaccin conjugué contre la typhoïde produit localement « Typhocon » est non inférieur en termes de sécurité et d'immunogénicité parmi la population bangladaise en bonne santé par rapport au « Typbar-TCV ».

Objectifs:

1. Évaluer et comparer l'innocuité du « Typhocon » produit localement avec le « Typbar-TCV ».

2. Évaluer et comparer l'immunogénicité de 'Typhocon' avec 'Typbar-TCV' dans une population saine au Bangladesh.

   Nombre de participants à l'inscription :

   Tranche d'âge Vaccin test Vaccin de référence 18-60 ans 75 75 6-17 ans 75 75 2-5 ans 75 75 6-23 mois 75 75 Total 300 300

   Activités d'études :

   Dépistage et évaluation de l'éligibilité :

   Le personnel de terrain de l'étude visitera différents ménages de la région de Mirpur et informera les participants apparemment en bonne santé et éligibles de l'étude. Ils les inviteront à la clinique de terrain de Mirpur pour être inclus en tant que participants à l'étude. En cas d'accord, un consentement écrit sera obtenu des participants à la clinique de terrain. Des échantillons de sang seront prélevés pour effectuer la chimie clinique (numération sanguine complète avec différentiel pour la numération leucocytaire, hémoglobine, numération absolue des neutrophiles, numération plaquettaire, alanine transaminase sérique, créatinine sérique). Les participants présentant des anomalies dans les tests de dépistage hématologiques et biochimiques seront exclus de la vaccination. Après le dépistage, le participant éligible sera inscrit pour la vaccination après avoir correspondu aux critères d'inclusion et d'exclusion. Un identifiant d'étude sera fourni à chaque participant une fois le consentement écrit éclairé obtenu.

   Consentement éclairé :

   Les participants/parents/tuteurs doivent personnellement signer et dater la dernière version approuvée du formulaire de consentement éclairé avant que toute procédure spécifique à l'essai ne soit effectuée. L'accord sera également demandé aux enfants de 11 à 17 ans ou plus pour participer à l'essai. Le consentement sera documenté par une signature ou une empreinte digitale sur les formulaires de consentement. Les participants liront le consentement éclairé ou qui sera lu à ceux qui ne sont pas alphabétisés, et ils seront encouragés à poser des questions concernant l'étude. Le consentement éclairé sera obtenu des participants qui acceptent de prendre le vaccin et de donner du sang à deux moments au cours de la période d'étude. La signature (ou l'empreinte du pouce, s'il est analphabète) de chacun des participants sera obtenue avant leur inscription à l'étude et avant toute activité liée à l'étude. Un témoin et le personnel de l'étude qui obtient le consentement doivent signer et dater le formulaire de consentement éclairé. Le participant recevra une copie du formulaire de consentement signé pour leur conservation.

   Si de nouvelles informations sont obtenues qui ne sont pas couvertes dans la proposition sur le produit de l'étude mais deviennent disponibles ultérieurement et sont pertinentes pour la volonté des participants de poursuivre l'étude, l'investigateur en informera en temps opportun l'IRB et utilisera un formulaire de consentement éclairé écrit révisé. La proposition sera révisée et soumise à nouveau au RRC et à l'ERC pour l'amendement qui sera ensuite utilisé pour obtenir l'autorisation. L'essai clinique sera surveillé par le promoteur.

   Randomisation :

   La randomisation pour cette étude sera générée à l'aide du logiciel statistique. Chaque participant se verra attribuer un identifiant de participant unique. Les agents de l'étude (Typhocon ou Typbar-TCV) seront étiquetés par Incepta Vaccine Limited conformément à la liste de randomisation et la liste sera fournie par eux. La feuille de randomisation contiendra des numéros de traitement séquentiels uniques à chaque participant.

   Procédures d'aveuglement et de décryptage :

   Il s'agit d'une étude randomisée en double aveugle. Les investigateurs de l'étude ainsi que le personnel de l'étude impliqué dans l'évaluation de la sécurité et l'analyse en laboratoire seront aveuglés concernant le traitement assigné au participant. L'équipe d'administration des vaccins ne sera plus en aveugle sur la liste d'attribution des traitements. Les membres de l'équipe de l'administrateur des vaccins ne seront pas impliqués dans l'évaluation de l'innocuité des vaccins et l'analyse en laboratoire. Le DSMB sera responsable de la levée de l'aveugle des codes numériques de randomisation en cas de réactions vaccinales présumées graves. Dans le cas contraire, les codes ne seront dévoilés qu'à la fin de l'essai et tant que le jeu de données informatisé n'aura pas été figé. Si la mission d'intervention n'est pas en aveugle, tous les collaborateurs de l'étude en seront immédiatement informés. Si cela est jugé nécessaire, les DSMB recommanderont la levée de l'aveugle à l'IRB et contacteront le statisticien de l'étude chargé de fournir des informations sur le vaccin reçu par l'individu en question.

   Vaccination des participants :

   Les participants potentiels se rendront sur le site de vaccination. À l'arrivée, les critères d'inclusion/exclusion seront évalués et un consentement éclairé écrit sera formellement obtenu avec les participants/parent/tuteur du participant. Le participant sera ensuite vacciné, et un échantillon de sang sera prélevé pour dosage immunologique avant la vaccination. Tous les détails seront enregistrés dans le CRF. Sur la base de la randomisation, le vaccin approprié sera administré par un membre qualifié de l'équipe de l'étude. Le site de vaccination (bras droit ou gauche ou cuisse) sera enregistré.

   Produit expérimental :

   Vaccin test : Typhocon (Incepta Vaccine Limited) Vaccin de référence : Typbar-TCV (Bharat Biotech International Limited)

   Dosage et administration:

   Pour les enfants et les adultes, la même dose (0,5 ml) de vaccin en seringue préremplie qui sera administrée par voie intramusculaire au jour 0 sera administrée.

   Visite 1 : Jour -7 à -2 Projection :

   Les procédures suivantes seront suivies après l'obtention du consentement éclairé des participants pour déterminer l'admissibilité à participer à l'étude. Lors de la ou des visites de dépistage, le personnel de l'étude désigné fournira une description détaillée des objectifs de l'étude au participant et décrira également les exigences de participation à l'étude, les risques potentiels pour la santé et les avantages associés à la participation à l'étude.

   1. Un consentement éclairé écrit sera obtenu et toutes les questions restantes que le participant pourrait avoir seront sollicitées/discutées.
   2. Un numéro d'identification du participant sera attribué une fois le formulaire de consentement spécifique à l'étude signé.
   3. Des informations démographiques seront obtenues.
   4. Les signes vitaux (tension artérielle, pouls, fréquence respiratoire et température) seront enregistrés.
   5. Les antécédents médicaux seront obtenus et un examen physique approfondi sera effectué par un médecin. De plus, les antécédents médicaux de la femme en âge de procréer seront soigneusement examinés par le médecin de l'étude afin d'exclure complètement la probabilité d'une grossesse lors du dépistage et avant la vaccination. Les femmes mariées et vivant avec un partenaire doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive fiable pour éviter une grossesse jusqu'au dernier suivi après la vaccination. Cependant, l'abstinence est également acceptable.
   6. Les critères d'inclusion/exclusion sont examinés pour déterminer la qualification pour l'inscription, y compris les médicaments utilisés au cours des 30 derniers jours.
   7. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sur bandelette urinaire sera effectué et vérifié comme négatif avant la phlébotomie.
   8. Des échantillons de sang (3-10 ml) seront prélevés pour la numération globulaire complète (CBC) avec différentiel pour la numération leucocytaire (WBC), l'hémoglobine (Hg), la numération absolue des neutrophiles (ANC), la numération plaquettaire, l'alanine transaminase sérique (ALT), le sérum Créatinine pour le dépistage des participants à s'inscrire à l'étude. Le plasma/sérum sera séparé du sang pour déterminer la réponse des anticorps anti-Vi-IgG chez les vaccinés.

   Visite-2 : Jour : 0 Inscription et vaccination :

   1. L'évaluation clinique et les critères d'éligibilité seront examinés par le médecin de l'étude afin de déterminer la qualification pour l'inscription, y compris les médicaments. Les signes vitaux (tension artérielle, pouls, fréquence respiratoire et température) seront enregistrés.
   2. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sur bandelette urinaire sera effectué et vérifié comme négatif avant la vaccination.
   3. L'agent de l'étude (Typhocon ou Typbar-TCV) sera administré au participant par voie intramusculaire selon la randomisation.
   4. Les participants seront observés pendant 30 minutes pour les symptômes de réactogénicité sollicités.
   5. Les signes vitaux (tension artérielle, pouls, fréquence respiratoire et température) seront vérifiés au moins 30 minutes après l'administration.
   6. Chaque participant recevra un aide-mémoire pour enregistrer quotidiennement les symptômes sollicités jusqu'au jour 7. Les participants seront formés pour enregistrer la température et tout symptôme sur l'aide-mémoire.
   7. Le personnel de l'étude informera le participant de l'évaluation continue de sa santé et de la nécessité de contacter le personnel de l'étude (a) pour le suivi d'EI spécifiques, (b) si les symptômes systémiques s'aggravent ou ne disparaissent pas, et (c) si d'autres EI se produire.
   8. Les participants seront invités à apporter l'aide-mémoire à la prochaine visite prévue à la clinique.
   9. La prochaine visite du jour 7 sera indiquée. Le vaccin sera administré par une infirmière formée à l'étude. Pendant la vaccination, une équipe formée de médecins, d'infirmières et de technologues médicaux sera disponible sur les sites de vaccination pour faire face à toutes les situations d'urgence, y compris l'anaphylaxie. Pour faire face à l'anaphylaxie, des équipements de première et de deuxième intention seront disponibles chaque fois qu'un vaccin sera administré sur les sites de vaccination. Ceux-ci seront physiquement séparés dans deux boîtes distinctes. Les deux boîtes seront clairement étiquetées et conservées ensemble.

   L'équipement essentiel de première ligne doit être utilisé par tout membre du personnel formé à l'anaphylaxie et aux soins de base. Il comprend les éléments suivants :

   • Adrénaline : au moins 2 flacons de 1 ml de 1:1000 (1 mg/mL)
   • Aiguilles filtrantes
   • seringues de 1 ml
   • Aiguilles pour injection IM : 25 mm (23G) est approprié
   • Coton/gaze
   • Masques de poche (masques faciaux) pour BLS
   • Tailles pédiatriques et adultes
   • Copie de l'algorithme de traitement
   • Copie du tableau de dosage de l'adrénaline
   • Liste des numéros de téléphone d'urgence

   L'équipement essentiel de deuxième ligne ne doit être utilisé que par du personnel médical formé, tel que des médecins. Il comprend les éléments suivants :

   • Ballon de réanimation autogonflant (dans le cadre d'un système sac-valve-masque)
   • 500 ml pour les nourrissons jusqu'à environ 2 ans
   • 1600ml - 2000ml pour les enfants plus âgés
   • Masques compatibles avec sac
   • Inclure 3 à 4 tailles, tailles adaptées pour les nourrissons aux adultes
   • Chlorphénamine : solution injectable, minimum 10mg
   • Par exemple 1 flacon de 1 ml de solution à 10 mg/ml
   • Hydrocortisone : solution injectable, minimum de 200 Par exemple 2 flacons de 1 ml de solution à 100 mg/ml
   • Salbutamol : inhalateur de poudre sèche, 100 microgrammes par dose
   • Entretoise à utiliser avec l'inhalateur
   • Aiguilles filtrantes
   • seringues de 1 ml
   • seringues de 5 ml
   • Aiguilles pour injection IM : 25 mm est approprié
   • Coton/gaze
   • Copie de l'algorithme de traitement avancé (de deuxième intention)
   • Copie des tableaux de dosage des médicaments
   • Liste des numéros de téléphone d'urgence

   Visite-3 : Jour : 7 (+3) Collecte d'aide-mémoire :

   Les enquêteurs recueilleront les informations rapportées par les parents/tuteurs sur les événements indésirables suivant la vaccination (ESSI). Les enquêteurs encourageront les parents/tuteurs à visiter la clinique de terrain si un événement indésirable se produit en dehors de la visite prévue.

   Visite-4 : Jour : 28 (+7) Suivi :

   1. Les participants visiteront une clinique de terrain pour une évaluation clinique.
   2. Des échantillons de sang (3-10 ml) seront prélevés pour la numération globulaire complète (CBC) avec différentiel pour la numération leucocytaire (WBC), l'hémoglobine (Hg), la numération absolue des neutrophiles (ANC), la numération plaquettaire, l'alanine transaminase sérique (ALT), le sérum Créatinine pour la chimie clinique. Le plasma/sérum sera séparé du sang pour déterminer la réponse des anticorps anti-Vi-IgG chez les vaccinés.

   Visite-5 : Jour : 90 (±7) Suivi :

   Le participant viendra à la clinique Mirpur Field et un examen physique avec signes vitaux (tension artérielle, fréquence respiratoire, pouls et température) sera effectué.

   Dosage en laboratoire :

   Les échantillons de sang seront transportés au laboratoire pour être traités et stockés par du personnel d'étude qualifié, conformément aux procédures opérationnelles standard (SOP). Le plasma/sérum sera stocké et utilisé pour mesurer la réponse immunitaire induite chez les vaccinés. La principale technique de laboratoire réalisée sera l'ELISA d'anticorps anti-Vi réalisée sur l'échantillon de plasma extrait, en utilisant un test disponible dans le commerce (VaccZyme, The Binding Site). Ce test sera effectué selon les instructions du fabricant.

   Médicament expérimental (IMP):

   Description du PIM Vaccin test

   Vaccin conjugué typhoïde Vi polysaccharide-anatoxine diphtérique (Vi-DT). Nom commercial : Typhocon®, Incepta Vaccine Ltd.

   Chaque dose de vaccin de 0,5 ml contient :

   • Conjugué typhoïde purifié en vrac : 25 µg
   • Chlorure de sodium : 8,7 mg
   • Hydrogénophosphate disodique heptahydraté : 2,34 mg
   • Phosphate monosodique monohydraté : 0,23 mg

   Vaccin de référence

   Vaccin conjugué polyosidique-anatoxine tétanique Vi (Vi-TCV). Nom commercial : Typbar-TCV®, Bharat-Biotech International Limited.

   Chaque dose de vaccin de 0,5 ml contient :

   • Polysaccharide Vi-capsulaire purifié de S. Typhi Ty2 conjugué à l'anatoxine tétanique 25µg
   • Chlorure de sodium 4,5 mg
   • Eau pour injection q.s. à 0.5ml

   Le vaccin est conditionné sous forme de seringue préremplie et le dosage est de 25 µg/0,5 ml. Il sera administré par injection intramusculaire dans la cuisse antéro-latérale pour les jeunes enfants ou dans le haut du bras pour les enfants plus âgés, selon les protocoles locaux.

   Fournir:

   Les vaccins de test (Typhocon) et de référence (Typbar-TCV) seront fournis par Incepta vaccine limited.

   Stockage:

   Les vaccins seront conservés entre 2o et 8o C (35 o et 46 o F) dans une chambre froide à température contrôlée à l'icddr,b, lorsqu'ils ne sont pas utilisés pour les activités quotidiennes. Les vaccins seront conservés dans des réfrigérateurs ou des glacières à température surveillée, lorsqu'ils seront utilisés pour les activités de la journée. Chaque flacon sera étiqueté avec un "contrôleur de flacon de vaccin" ; un point sensible à la température qui fournit une indication de la chaleur cumulée à laquelle le flacon a été exposé. Il avertit l'utilisateur final lorsque l'exposition à la chaleur est susceptible d'avoir dégradé le vaccin au-delà d'un niveau acceptable et ne doit pas être utilisé.

   Responsabilité du traitement d'essai :

   Les vaccins seront expédiés vers une installation de stockage centrale à l'icddr,b. Ils seront ensuite transportés et distribués au site de vaccination tout en maintenant la chaîne du froid (visant une température entre 2 et 8°C).

   Le nombre de doses de vaccins à l'étude qui sont reçues, utilisées et gaspillées sera documenté quotidiennement pendant l'essai et vérifié chaque semaine.

   Procédures d'enregistrement des événements indésirables

   De la vaccination au jour 7 :

   Tous les événements indésirables liés à la vaccination, tels que jugés par un chercheur médicalement qualifié, survenant au cours des 7 premiers jours suivant la vaccination et observés par l'équipe de l'étude/le chercheur ou signalés par le parent/tuteur des participants, seront enregistrés sur le CRF. Les informations seront collectées à la fois passivement et activement. Les parents des participants n'appartenant pas à ce sous-ensemble seront encouragés à se rendre à la «cellule de surveillance des événements indésirables» de la clinique de terrain de Mirpur, qui disposera d'un médecin de garde 24 heures sur 24 pour la surveillance des événements indésirables tout au long de la période de vaccination + 7 jours .

   Les informations suivantes seront enregistrées : description, date de début et date de fin, gravité, évaluation de la relation avec le médicament à l'essai et mesures prises. Des informations de suivi doivent être fournies si nécessaire.

   La gravité des événements sera évaluée sur l'échelle suivante : 1 = léger, 2 = modéré, 3 = sévère.

   Tous les événements indésirables graves (EIG) observés par l'investigateur, les membres de l'équipe d'étude ou signalés par le parent/tuteur seront enregistrés sur le CRF.

   Les informations suivantes seront enregistrées : description, date de début et date de fin, gravité, évaluation du lien avec le médicament à l'essai, autre médicament ou dispositif suspect et mesure prise. Des informations de suivi doivent être fournies si nécessaire.

   Pendant toute la durée des études :

   Les événements indésirables graves (EIG), tels que jugés par un enquêteur médicalement qualifié, observés par l'enquêteur, les membres de l'équipe de l'étude ou signalés par le parent/tuteur, seront enregistrés sur le CRF.

   Les informations suivantes seront enregistrées : description, date de début et date de fin, gravité, évaluation de la relation avec le médicament à l'essai et mesures prises. Des informations de suivi doivent être fournies si nécessaire.

   Toute mortalité survenant pendant la durée de l'essai sera enregistrée dans le CRF et investiguée par le personnel d'essai médicalement qualifié.

   Tous les EIG enregistrés dans les CRF, pendant la durée de l'étude, de la première vaccination jusqu'à la fin de l'essai, seront suivis par un investigateur médicalement qualifié soit jusqu'à résolution, soit jusqu'à ce que l'événement soit considéré comme stable.

   Procédures de notification des événements indésirables graves :

   Pour cette étude, des formulaires seront utilisés pour signaler tous les EIG survenus au cours de cette étude.

   Tous les EIG survenant dans les 30 premiers jours suivant l'administration du vaccin, puis seuls les EIG survenus jusqu'à la fin de l'essai, seront signalés au Data Safety Monitoring Board (DSMB), à la Direction générale de l'administration des médicaments (DGDA), au PI et au les autres enquêteurs de l'étude dans les 24 heures suivant la prise de connaissance de l'événement par l'équipe d'étude du site. Un formulaire de rapport plus détaillé sera rempli lors du suivi médical, et envoyé dans les plus brefs délais du rapport initial, à toutes les parties mentionnées ci-dessus. Les informations supplémentaires et complémentaires demandées (suivi ou corrections du cas initial) seront détaillées dans les formulaires de rapport de sécurité ultérieurs. Tous les EIG doivent être signalés au promoteur de l'essai dans les 7 jours.

   Des rapports de synthèse seront soumis à l'icddr,b IRB et à la DGDA à la fin de l'étude. Les EIG seront également signalés au promoteur.

   Calcul de la taille de l'échantillon et résultat :

   Le résultat principal de cette étude est le taux de séroconversion (augmentation de 4 fois des titres d'immunoglobuline G (IgG) plasmatique/sérique anti-Vi par rapport aux valeurs initiales). Pour le calcul de la taille de l'échantillon, les chercheurs supposent des taux de séroconversion de 85 % pour les vaccins de référence (Typbar-TCV) et de test (Typhocon) au jour 28 après la vaccination. La différence des taux de séroconversion aussi importante que 10 % en faveur du vaccin Typhocon permettrait tout de même d'être non inférieur à une marge de 10 % (delta = 0,10). Pour confirmer la non-infériorité avec une puissance d'étude de 90 % et un niveau de confiance unilatéral de 97,5 %, les investigateurs auront besoin d'au moins 270 participants à l'étude pour chaque bras (540 au total). Anticipant un taux d'attrition de 10 %, les enquêteurs recruteront au total 600 participants.