Paikallisesti valmistetun lavantautikonjugaattirokotteen "Typhocon" ei-alempi koe Bangladeshissa

Suoritetaan kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, kontrolloitu non-inferiority-koe lavantautikonjugaattirokotteella, Typhoconilla (Vi-polysakkaridi konjugoitu kurkkumätätoksoidiin, Vi-DT), jonka valmistaa paikallinen Incepta Vaccine Limited. Rokotetta testataan 6 kuukauden–60-vuotiaiden henkilöiden keskuudessa, jotka asuvat Mirpurin alueella Dhakan kaupungissa. Tässä tutkimuksessa vertailurokotteena käytetään Typbar-TCV:tä (tetanustoksoidiin konjugoitu Vi-polysakkaridi, Vi-TT), jonka valmistaa Bharat Biotech International Limited.

Hypoteesi:

Paikallisesti tuotettu lavantautikonjugaattirokote 'Typhocon' ei ole huonompi turvallisuuden ja immunogeenisyyden suhteen terveiden bangladeshilaisten keskuudessa verrattuna 'Typbar-TCV' -rokotteeseen.

Tavoitteet:

1. Arvioida ja verrata paikallisesti tuotetun 'Typhocon'in turvallisuutta 'Typbar-TCV':hen.

2. Arvioida ja verrata 'Typhocon'in ja 'Typbar-TCV'n immunogeenisyyttä terveessä väestössä Bangladeshissa.

   Osallistujamäärä ilmoittautumiseen:

   Ikäryhmä Testirokote Vertailurokote 18-60 vuotta 75 75 6-17 vuotta 75 75 2-5 vuotta 75 75 6-23 kuukautta 75 75 Yhteensä 300 300

   Opiskelutoiminta:

   Seulonta ja kelpoisuusarviointi:

   Opintokentän henkilökunta vierailee Mirpurin alueen eri kotitalouksissa ja kertoo tutkimuksesta ilmeisen terveille ja kelvollisille osallistujille. He kutsuvat heidät Mirpurin kenttäklinikalle osallistuakseen tutkimukseen. Sovittaessa osallistujilta hankitaan kirjallinen suostumus kenttäklinikalla. Verinäytteitä kerätään kliinisen kemian suorittamista varten (täydellinen verenkuva, jossa on ero valkoisten veriarvojen, hemoglobiinin, absoluuttisen neutrofiilien määrän, verihiutaleiden määrä, seerumin alaniinitransaminaasi, seerumin kreatiniini). Osallistujat, joilla on poikkeavuuksia hematologisten ja biokemiallisten testien seulonnassa, suljetaan pois rokotuksista. Seulonnan jälkeen kelpoinen osallistuja rekisteröidään rokotukseen sen jälkeen, kun se on täyttänyt mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit. Jokaiselle osallistujalle toimitetaan tutkimustunnus, kun tietoinen kirjallinen suostumus on saatu.

   Tietoinen suostumus:

   Osallistujien/vanhempien/huoltajan on henkilökohtaisesti allekirjoitettava ja päivättävä Ilmoitettu suostumuslomakkeen viimeisin hyväksytty versio ennen kuin suoritetaan mitään koekohtaisia ​​toimenpiteitä. Myös 11–17-vuotiailta tai sitä vanhemmilta lapsilta pyydetään suostumus oikeudenkäyntiin. Suostumus dokumentoidaan allekirjoituksella tai peukalonjäljellä suostumuslomakkeilla. Osallistujat lukevat tietoisen suostumuksen tai se luetaan niille, jotka eivät ole lukutaitoisia, ja heitä rohkaistaan ​​esittämään tutkimukseen liittyviä kysymyksiä. Tietoinen suostumus saadaan osallistujilta, jotka suostuvat ottamaan rokotteen ja luovuttamaan verta kahdessa vaiheessa tutkimusjakson aikana. Jokaisen osallistujan allekirjoitus (tai peukalonjälki, jos lukutaidottomia) hankitaan ennen heidän ilmoittautumistaan ​​tutkimukseen ja ennen kaikkea tutkimukseen liittyvää toimintaa. Todistajan ja suostumuksen saaneen tutkimushenkilöstön on allekirjoitettava ja päivättävä tietoinen suostumuslomake. Osallistujalle toimitetaan kopio allekirjoitetusta suostumuslomakkeesta heidän säilyttämistä varten.

   Jos saadaan uutta tietoa, jota tutkimustuotetta koskeva ehdotus ei kata, mutta jotka tulevat saataville myöhemmin ja jotka liittyvät osallistujien halukkuuteen jatkaa tutkimusta, tutkija ilmoittaa siitä hyvissä ajoin IRB:lle ja käyttää tarkistettu kirjallinen tietoinen suostumuslomake. Ehdotus tarkistetaan ja toimitetaan uudelleen RRC:lle ja ERC:lle muutosta varten, jota sitten käytetään luvan saamiseen. Toimeksiantaja seuraa kliinistä tutkimusta.

   Satunnaistaminen:

   Tämän tutkimuksen satunnaistaminen luodaan tilastoohjelmistolla. Jokaiselle osallistujalle annetaan yksilöllinen osallistujatunnus. Incepta Vaccine Limited merkitsee tutkimusaineet (Typhocon tai Typbar-TCV) satunnaistusluettelon mukaisesti, ja he toimittavat luettelon. Satunnaistuslomake sisältää kullekin osallistujalle yksilölliset peräkkäiset hoitonumerot.

   Sokaisu- ja koodinmurtomenettelyt:

   Tämä on satunnaistettu kaksoissokkotutkimus. Tutkimustutkijat sekä turvallisuusarviointiin ja laboratorioanalyyseihin osallistuva tutkimushenkilöstö ovat sokeutuneet osallistujalle määrätyn hoidon suhteen. Rokotteen antotiimi poistetaan hoitotehtäväluettelosta. Rokotteen ylläpitäjäryhmän jäsenet eivät ole mukana rokotteen turvallisuuden arvioinnissa ja laboratorioanalyysissä. DSMB on vastuussa satunnaistusnumerokoodien sokeuttamisesta vakavien oletettujen rokotereaktioiden sattuessa. Muussa tapauksessa koodeja ei paljasteta ennen kuin kokeilu on päättynyt ja ennen kuin tietokoneistettu tietojoukko on jäädytetty. Jos interventiotehtävä on sokkoutettu, kaikille tutkimusyhteistyökumppaneille ilmoitetaan välittömästi. Tarvittaessa DSMB:t suosittelevat sokeuden poistamista IRB:lle ja ottavat yhteyttä tutkimustilastohenkilöön, joka on vastuussa kyseisen henkilön saamasta rokotteesta.

   Osallistujien rokotukset:

   Mahdolliset osallistujat osallistuvat rokotuspaikalle. Saapumisen yhteydessä osallistumis-/poissulkemiskriteerit arvioidaan ja kirjallinen tietoinen suostumus hankitaan muodollisesti osallistujien/vanhemman/huoltajan kanssa. Osallistuja rokotetaan ja verinäyte otetaan immunologista määritystä varten ennen rokotusta. Kaikki tiedot tallennetaan CRF:ään. Satunnaistamisen perusteella koulutettu tutkimusryhmän jäsen antaa sopivan rokotteen. Rokotuspaikka (oikea tai vasen käsivarsi tai reisi) kirjataan.

   Tutkimustuote:

   Testirokote: Typhocon (Incepta Vaccine Limited) Viiterokote: Typbar-TCV (Bharat Biotech International Limited)

   Annostelu ja hallinnointi:

   Lapsille ja aikuisille sama annos (0,5 ml) esitäytetyssä ruiskussa olevaa rokotetta annetaan lihakseen päivänä 0.

   Vierailu 1: Päivä -7 - -2 Seulonta:

   Seuraavia menettelyjä noudatetaan sen jälkeen, kun osallistujilta on saatu tietoinen suostumus, jotta voidaan määrittää kelpoisuus osallistua tutkimukseen. Seulontakäynnillä (käynneillä) nimetty tutkimushenkilöstö antaa osallistujalle yksityiskohtaisen kuvauksen tutkimuksen tavoitteista ja kuvailee myös tutkimukseen osallistumisvaatimukset, mahdolliset terveysriskit ja tutkimukseen osallistumiseen liittyvät hyödyt.

   1. Kirjallinen tietoinen suostumus hankitaan ja mahdollisista jäljellä olevista osallistujan kysymyksistä pyydetään/keskustellaan.
   2. Osallistujan tunnusnumero annetaan, kun tutkimuskohtainen suostumuslomake on allekirjoitettu.
   3. Demografiset tiedot saadaan.
   4. Elintoiminnot (verenpaine, pulssi, hengitystiheys ja lämpötila) tallennetaan.
   5. Lääkäri kerää sairaushistorian ja suorittaa perusteellisen fyysisen tutkimuksen. Lisäksi tutkimuslääkäri kerää hedelmällisessä iässä olevalta naiselta perusteellisesti sairaushistorian raskauden todennäköisyyden sulkemiseksi kokonaan pois seulonnan aikana ja ennen rokotusta. Naimisissa olevien ja puolison kanssa asuvien naisten on suostuttava käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää raskauden estämiseksi rokotuksen jälkeiseen viimeiseen seurantaan asti. Kuitenkin pidättäytyminen on myös hyväksyttävää.
   6. Sisällys-/poissulkemiskriteerit tarkistetaan, jotta voidaan määrittää kelpoisuus osallistumiseen, mukaan lukien viimeisten 30 päivän aikana käytetyt lääkkeet.
   7. Hedelmällisessä iässä oleville naisille tehdään virtsan mittatikku raskaustesti, joka varmistetaan negatiiviseksi ennen flebotomiaa.
   8. Verinäytteet (3-10 ml) kerätään täydellistä verenkuvaa (CBC) varten, joissa on ero valkoisten veriarvojen (WBC), hemoglobiinin (Hg), absoluuttisen neutrofiilimäärän (ANC), verihiutaleiden, seerumin alaniinitransaminaasi (ALT) ja seerumin osalta. Kreatiniini osallistujien seulomiseen tutkimukseen ilmoittautumista varten. Plasma/seerumi erotetaan verestä anti-Vi-IgG-vasta-ainevasteen määrittämiseksi rokotetuille.

   Vierailu 2: Päivä: 0 Ilmoittautuminen ja rokotukset:

   1. Tutkimuslääkäri tarkistaa kliinisen arvioinnin ja kelpoisuuskriteerit määrittääkseen pätevyyden ilmoittautumiseen, mukaan lukien lääkkeet. Elintoiminnot (verenpaine, pulssi, hengitystiheys ja lämpötila) tallennetaan.
   2. Hedelmällisessä iässä oleville naisille tehdään virtsan mittatikku raskaustesti, joka varmistetaan negatiiviseksi ennen rokotusta.
   3. Tutkimusaine (Typhocon tai Typbar-TCV) annetaan osallistujalle lihakseen satunnaistuksen mukaisesti.
   4. Osallistujia tarkkaillaan 30 minuutin ajan pyydettyjen reaktogeenisyysoireiden varalta.
   5. Elintoiminnot (verenpaine, pulssi, hengitystiheys ja lämpötila) tarkistetaan vähintään 30 minuuttia annoksen jälkeen.
   6. Jokaiselle osallistujalle tarjotaan muistiapuväline pyydettyjen oireiden tallentamiseksi päivittäin 7. päivän ajan. Osallistujia koulutetaan tallentamaan lämpötila ja kaikki oireet muistiapuvälineeseen.
   7. Tutkimushenkilöstö opastaa osallistujaa hänen terveydentilansa jatkuvasta arvioinnista ja hänen on otettava yhteyttä tutkimushenkilökuntaan (a) tiettyjen haittavaikutusten seurantaa varten, (b) jos systeemiset oireet pahenevat tai eivät parane, ja (c) jos muut haittavaikutukset esiintyä.
   8. Osallistujia neuvotaan ottamaan muistiapu mukaan seuraavalle sovittuun klinikkakäyntiin.
   9. Seuraava käynti 7. päivänä opastetaan. Rokotteen antaa koulutettu tutkimussairaanhoitaja. Rokotuksen aikana joukko koulutettuja lääkäreitä, sairaanhoitajia ja lääketieteellisiä teknikkoja on käytettävissä rokotuspaikoilla käsittelemään kaikkia hätätilanteita, mukaan lukien anafylaksia. Anafylaksiaa varten on saatavilla ensilinjan ja toisen linjan laitteita aina, kun rokote annetaan rokotuspaikoilla. Nämä erotetaan fyysisesti kahteen erilliseen laatikkoon. Molemmat laatikot merkitään selkeästi ja säilytetään yhdessä.

   Keskeisiä ensilinjan laitteita tulee käyttää jokaisen anafylaksiaan ja peruselinhoitoon koulutetun henkilöstön jäsenen. Se sisältää seuraavat:

   • Adrenaliini: vähintään 2 x 1 ml injektiopulloa 1:1000 (1 mg/ml)
   • Suodatinneulat
   • 1 ml ruiskut
   • Neulat IM-injektiota varten: 25 mm (23G) on sopiva
   • Puuvilla/harso
   • Taskunaamarit (kasvonaamarit) BLS:lle
   • Lasten ja aikuisten koot
   • Kopio hoitoalgoritmista
   • Kopio adrenaliinin annostustaulukosta
   • Luettelo hätänumeroista

   Olennaisia ​​toisen linjan laitteita saa käyttää vain koulutettu lääkintähenkilöstö, kuten lääkärit. Se sisältää seuraavat:

   • Itsetäyttyvä elvytyspussi (osana pussi-venttiili-naamiojärjestelmää)
   • 500 ml noin 2-vuotiaille lapsille
   • 1600ml - 2000ml vanhemmille lapsille
   • Pussin kanssa yhteensopivat naamarit
   • Sisältää 3-4 kokoa, sopivat vauvoista aikuisiin
   • Kloorifenamiini: injektioneste, liuos, vähintään 10 mg
   • Esimerkiksi 1 x 1 ml injektiopullo 10 mg/ml liuosta
   • Hydrokortisoni: injektioneste, liuos, vähintään 200 Esimerkiksi 2 x 1 ml injektiopulloa 100 mg/ml liuosta
   • Salbutamoli: kuivajauheinhalaattori, 100 mikrogrammaa per annos
   • Välikappale käytettäväksi inhalaattorin kanssa
   • Suodatinneulat
   • 1 ml ruiskut
   • 5 ml ruiskut
   • Neulat IM-injektiota varten: 25 mm on sopiva
   • Puuvilla/harso
   • Kopio edistyneestä (toisen rivin) hoitoalgoritmista
   • Kopio lääkeannostaulukoista
   • Luettelo hätänumeroista

   Vierailu-3: Päivä: 7 (+3) Muistiapukeräys:

   Tutkijat keräävät vanhempien/huoltajien ilmoittamia tietoja rokotuksen jälkeisistä haittatapahtumista (AEFI). Tutkijat rohkaisevat vanhempia/huoltajia käymään kenttäklinikalla, jos jokin muu haittatapahtuma kuin aikataulun mukainen käynti tapahtuu.

   Vierailu 4: Päivä: 28 (+7) Seuranta:

   1. Osallistujat vierailevat kenttäklinikalla kliinistä arviointia varten.
   2. Verinäytteet (3-10 ml) kerätään täydellistä verenkuvaa (CBC) varten, joissa on ero valkoisten veriarvojen (WBC), hemoglobiinin (Hg), absoluuttisen neutrofiilimäärän (ANC), verihiutaleiden, seerumin alaniinitransaminaasi (ALT) ja seerumin osalta. Kreatiniini kliiniseen kemiaan. Plasma/seerumi erotetaan verestä anti-Vi-IgG-vasta-ainevasteen määrittämiseksi rokotetuille.

   Vierailu-5: Päivä: 90 (±7) Seuranta:

   Osallistuja saapuu Mirpur Field -klinikalle ja hänelle tehdään fyysinen tarkastus elintoimintojen (verenpaine, hengitystiheys, pulssi ja lämpötila) mukaan.

   Laboratoriomääritys:

   Verinäytteet kuljetetaan laboratorioon koulutetun tutkimushenkilöstön käsiteltäviksi ja varastoitaviksi standarditoimintamenettelyjen (SOP) mukaisesti. Plasma/seerumi varastoidaan ja sitä käytetään indusoidun immuunivasteen mittaamiseen rokotetuissa. Ensisijainen suoritettava laboratoriotekniikka on anti-Vi-vasta-aine ELISA, joka suoritetaan uutetulle plasmanäytteelle käyttäen kaupallisesti saatavilla olevaa määritystä (VaccZyme, The Binding Site). Tämä määritys suoritetaan valmistajan ohjeiden mukaisesti.

   Tutkimuslääke (IMP):

   IMP-kuvaus Testirokote

   Lavantauti Vi-polysakkaridi-difteriatoksoidikonjugaattirokote (Vi-DT). Kauppanimi: Typhocon®, Incepta Vaccine Ltd.

   Jokainen 0,5 ml:n rokoteannos sisältää:

   • Puhdistettu lavantautikonjugaatti: 25 µg
   • Natriumkloridi: 8,7 mg
   • Dinatriumvetyfosfaattiheptahydraatti: 2,34 mg
   • Natriumdivetyfosfaattimonohydraatti: 0,23 mg

   Viiterokote

   Vi-polysakkaridi-tetanustoksoidikonjugaattirokote (Vi-TCV). Kauppanimi: Typbar-TCV®, Bharat-Biotech International Limited.

   Jokainen 0,5 ml:n rokoteannos sisältää:

   • S. Typhi Ty2:n puhdistettu Vi-kapselipolysakkaridi, joka on konjugoitu tetanustoksoidiin 25 µg
   • Natriumkloridi 4,5 mg
   • Injektionesteisiin käytettävä vesi q.s. 0,5 ml:aan

   Rokote on pakattu esitäytettyyn ruiskuun, ja sen vahvuus on 25 µg/0,5 ml. Se annetaan lihaksensisäisenä injektiona reiteen anterolateraaliselle alueelle nuoremmille lapsille tai olkavarteen vanhemmille lapsille paikallisten ohjeiden mukaisesti.

   Toimittaa:

   Sekä testirokotteen (Typhocon) että vertailurokotteen (Typbar-TCV) toimittaa Incepta vaccine limited.

   Varastointi:

   Rokotteita säilytetään 2o - 8o C (35 o - 46 o F) lämpötilavalvotussa kylmähuoneessa icddr,b:ssä, kun niitä ei käytetä päivittäisiin toimiin. Rokotteet säilytetään valvotuissa jääkaapissa tai kylmälaatikoissa, kun niitä käytetään päivän toiminnassa. Jokaiseen injektiopulloon on merkitty "rokotepullomonitori"; lämpötilaherkkä piste, joka osoittaa kumulatiivisen lämmön, jolle injektiopullo on altistunut. Se varoittaa loppukäyttäjää, jos altistuminen lämmölle on todennäköisesti heikentänyt rokotetta yli hyväksyttävän tason, eikä sitä tule käyttää.

   Vastuu koehoidosta:

   Rokotteet toimitetaan icddr,b:n keskusvarastoon. Sitten ne kuljetetaan ja jaetaan rokotuspaikalle säilyttäen kylmäketju (lämpötila 2-8 oC).

   Tutkimusrokotteiden vastaanotettujen, käytettyjen ja hukattujen annosten määrä dokumentoidaan päivittäin kokeen aikana ja tarkistetaan viikoittain.

   Menettelyt haittatapahtumien kirjaamiseksi

   Rokotuksesta päivään 7:

   Kaikki rokotukseen liittyvät haittatapahtumat, jotka lääketieteellisesti pätevä tutkija arvioi ja jotka tapahtuvat ensimmäisten 7 päivän aikana rokotuksen jälkeen ja jotka tutkimusryhmä/tutkija havaitsee tai jotka osallistujan vanhempi/huoltaja on raportoinut, kirjataan CRF:ään. Tietoja kerätään sekä passiivisesti että aktiivisesti. Osallistujien, jotka eivät kuulu tähän alaryhmään, vanhempia rohkaistaan ​​menemään Mirpur Field Clinicin haittatapahtumien seurantasoluun, jossa on lääkärin päivystys 24 tuntia vuorokaudessa haittatapahtumien seurantaa varten koko rokotusjakson + 7 päivän ajan. .

   Seuraavat tiedot tallennetaan: kuvaus, alkamis- ja lopetuspäivämäärä, vakavuus, arvio koelääkkeeseen liittyvistä suhteista ja toteutetut toimenpiteet. Seurantatiedot on annettava tarvittaessa.

   Tapahtumien vakavuus arvioidaan seuraavalla asteikolla: 1 = lievä, 2 = kohtalainen, 3 = vaikea.

   Kaikki tutkijan, tutkimusryhmän jäsenten tai vanhemman/huoltajan ilmoittamat vakavat haittatapahtumat (SAE) kirjataan CRF:ään.

   Seuraavat tiedot tallennetaan: kuvaus, alkamis- ja lopetuspäivämäärä, vakavuus, arvio sukulaisuudesta koelääkkeeseen, muu epäilyttävä lääke tai laite ja toteutetut toimenpiteet. Seurantatiedot on annettava tarvittaessa.

   Koko opintojakson ajan:

   Vakavat haittatapahtumat (SAE), jotka lääketieteellisesti pätevä tutkija arvioi, tutkija, tutkimusryhmän jäsenet ovat havainneet tai vanhemman/huoltajan ilmoittaneet, kirjataan CRF:ään.

   Seuraavat tiedot tallennetaan: kuvaus, alkamis- ja lopetuspäivämäärä, vakavuus, arvio koelääkkeeseen liittyvistä suhteista ja toteutetut toimenpiteet. Seurantatiedot on annettava tarvittaessa.

   Kaikki kokeen aikana ilmenevät kuolleisuustiedot kirjataan CRF:ään, ja lääketieteellisesti pätevä tutkimushenkilöstö tutkii ne.

   Lääketieteellisesti pätevä tutkija seuraa kaikkia CRF:iin kirjattuja SAE-tapauksia tutkimuksen ajan ensimmäisestä rokotuksesta tutkimuksen loppuunsaattamiseen saakka joko ratkaisemiseen asti tai kunnes tapahtuma katsotaan vakaaksi.

   Vakavien haittatapahtumien ilmoittamismenettelyt:

   Tässä tutkimuksessa käytetään lomakkeita kaikkien tämän tutkimuksen aikana ilmenneiden SAE-tapahtumien raportoimiseen.

   Kaikki SAE:t, jotka ilmenevät ensimmäisten 30 päivän aikana rokotuksen annon jälkeen, ja sitten vain SAR:t, jotka esiintyvät kokeen loppuun asti, raportoidaan Data Safety Monitoring Boardille (DSMB), lääkehallinnon pääosastolle (DGDA), PI:lle ja muut tutkimustutkijat 24 tunnin kuluessa siitä, kun työpaikan tutkimusryhmä on saanut tiedon tapahtumasta. Tarkempi raporttilomake täytetään lääketieteellisen seurannan aikana ja lähetetään mahdollisimman lyhyen ajan kuluessa alkuraportista kaikille yllä mainituille osapuolille. Lisä- ja lisätiedot (alkuperäisen tapauksen seuranta tai korjaukset) esitetään yksityiskohtaisesti myöhemmissä turvallisuusselvityslomakkeissa. Kaikista SAE-tapauksista on ilmoitettava tutkimuksen sponsorille 7 päivän kuluessa.

   Yhteenvetoraportit toimitetaan icddr,b IRB:lle ja DGDA:lle tutkimuksen lopussa. SAE raportoi myös sponsorille.

   Otoskoon laskelma ja tulos:

   Tämän tutkimuksen ensisijainen tulos on serokonversionopeus (anti-Vi-plasma/seerumi-immunoglobuliini G (IgG) -entsyymikytkentäisen immunosorbenttimäärityksen tiitterien 4-kertainen nousu lähtötasoon verrattuna). Otoskoon laskemista varten tutkijat olettavat 85 %:n serokonversioprosentteja sekä vertailurokotteelle (Typbar-TCV) että testirokotteelle (Typhocon) päivänä 28 rokotuksen jälkeen. Niinkin suuri kuin 10 prosentin serokonversion ero Typhocon-rokotteen hyväksi sallisi sen, että se ei ole huonompi 10 prosentin marginaalilla (delta = 0,10). Varmistaakseen ei-alempiarvoisuuden 90 %:n tutkimusteholla ja yksipuolisella 97,5 %:n luottamustasolla tutkijat tarvitsevat vähintään 270 tutkimukseen osallistuvaa jokaista haaraa kohti (yhteensä 540). Odotettaessa 10 prosentin poistumisprosenttia tutkijat rekisteröivät yhteensä 600 osallistujaa.