Helyi gyártású tífusz konjugált vakcina, a „Typhocon” nem alsóbbrendűségi vizsgálata Bangladesben

A helyi cég, az Incepta Vaccine Limited által gyártott Typhocon (diphteria toxoidhoz konjugált Vi-poliszacharid, Vi-DT) tífusz konjugált vakcinájának kettős vak, randomizált, kontrollált, non-inferiority vizsgálatát végzik. Az oltóanyagot 6 hónapos és 60 éves kor közötti, Dhaka város Mirpur területén élő egyének körében tesztelik. A Bharat Biotech International Limited által gyártott Typbar-TCV-t (tetanusz toxoidhoz konjugált Vi-poliszacharid, Vi-TT) referencia vakcinaként használjuk ebben a vizsgálatban.

Hipotézis:

A helyben előállított „Typhocon” tífusz konjugált vakcina biztonságossága és immunogenitása szempontjából nem rosszabb az egészséges bangladesi lakosság körében, mint a „Typbar-TCV”.

Célok:

1. A helyben gyártott „Typhocon” és a „Typbar-TCV” biztonságának értékelése és összehasonlítása.

2. A „Typhocon” és a „Typbar-TCV” immunogenitásának értékelése és összehasonlítása egészséges populációban Bangladesben.

   A jelentkezők száma:

   Korcsoport Teszt vakcina Referencia vakcina 18-60 év 75 75 6-17 év 75 75 2-5 év 75 75 6-23 hónap 75 75 összesen 300 300

   Tanulmányi tevékenységek:

   Szűrés és alkalmassági értékelés:

   A vizsgálati területen dolgozók felkeresik Mirpur körzetének különböző háztartásait, és tájékoztatják a látszólag egészséges és jogosult résztvevőket a vizsgálatról. Meghívják őket a Mirpur helyszíni klinikára, hogy részt vegyenek a vizsgálatban. Megállapodás esetén a résztvevők írásos beleegyezését kérik a terepi klinikán. Vérmintákat vesznek a klinikai kémia elvégzéséhez (teljes vérkép differenciál fehérvérszámmal, hemoglobinnal, abszolút neutrofilszámmal, thrombocytaszámmal, szérum alanin transzamináz, szérum kreatinin). Azok a résztvevők, akiknek eltérései vannak a hematológiai és biokémiai vizsgálatok szűrésében, kizárásra kerülnek az oltásból. A szűrést követően az arra jogosult résztvevőt be fogják vonni az oltásra, miután megfelelnek a felvételi és kizárási kritériumoknak. Minden résztvevő megkapja a vizsgálati azonosítót, miután megkapta a tájékozott írásos beleegyezését.

   Tájékozott hozzájárulás:

   A résztvevőknek/szülőknek/gondviselőknek személyesen alá kell írniuk és keltezniük kell a Tájékoztatott beleegyező nyilatkozat legfrissebb jóváhagyott változatát, mielőtt bármilyen vizsgálati eljárást végrehajtanának. A tárgyaláson való részvételhez 11-17 éves vagy annál idősebb gyermekek hozzájárulását is ki kell kérni. A hozzájárulást aláírással vagy ujjlenyomattal dokumentálják a hozzájárulási űrlapon. A résztvevők elolvassák a tájékozott beleegyező nyilatkozatot, vagy azt felolvassák azoknak, akik nem írástudóak, és arra ösztönzik őket, hogy tegyenek fel kérdéseket a vizsgálattal kapcsolatban. Tájékozott beleegyezését kell kérni azoktól a résztvevőktől, akik beleegyeznek abba, hogy a vizsgálati időszak során két időpontban vakcinázzák magukat és vért adjanak. Minden résztvevő aláírását (vagy hüvelykujjlenyomatát, ha írástudatlan) be kell szerezni a vizsgálatba való beiratkozásuk előtt és a tanulmányokkal kapcsolatos bármely tevékenység előtt. A tanúnak és a hozzájárulást megszerző vizsgálati személyzetnek alá kell írnia és dátumoznia kell a tájékozott hozzájárulási űrlapot. A résztvevő az aláírt beleegyező nyilatkozat másolatát megkapja megőrzésük érdekében.

   Ha olyan új információhoz jutnak, amely nem szerepel a vizsgálati készítményre vonatkozó javaslatban, de később hozzáférhetővé válik, és releváns a résztvevők hajlandósága szempontjából a vizsgálat folytatására, a vizsgáló erről időben tájékoztatja az IRB-t, és egy felülvizsgált írásos beleegyezési űrlap. A javaslatot felülvizsgálják, és újra benyújtják az RRC-hez és az ERC-hez a módosítás céljából, amelyet azután az engedély megszerzéséhez használnak fel. A klinikai vizsgálatot a megbízó felügyeli.

   Randomizálás:

   A tanulmány véletlenszerűsítése a statisztikai szoftver segítségével történik. Minden résztvevő egyedi résztvevői azonosítót kap. A vizsgálati anyagokat (Typhocon vagy Typbar-TCV) az Incepta Vaccine Limited címkézi fel a randomizációs lista szerint, és a listát ők bocsátják rendelkezésre. A véletlenszerűsítési lap minden résztvevő számára egyedi, szekvenciális kezelési számokat tartalmaz.

   Vakítási és kódtörési eljárások:

   Ez egy randomizált kettős vak vizsgálat. A vizsgálatot végzők, valamint a biztonsági értékelésben és a laboratóriumi elemzésben részt vevő vizsgálati személyzet vakok lesznek a résztvevő kezelését illetően. Az oltóanyag-adminisztrációs csapat nem ismeri a kezelési feladatok listáját. Az oltóanyag-adminisztrátor csoport tagjai nem vesznek részt az oltásbiztonság értékelésében és a laboratóriumi elemzésekben. Súlyos feltételezett vakcinareakciók esetén a DSMB lesz felelős a véletlen besorolási számkódok vakfeloldásáért. Ellenkező esetben a kódok csak a próba befejezéséig és a számítógépes adatkészlet lefagyásáig kerülnek nyilvánosságra. Ha a beavatkozási feladat nem vak, a vizsgálatban részt vevő összes munkatárs azonnal értesítést kap. Ha szükségesnek ítélik, a DSMB-k javasolják a vakok feloldását az IRB-nek, és felveszik a kapcsolatot a vizsgálati statisztikussal, aki a kérdéses személy által kapott vakcinával kapcsolatos információk biztosításáért felelős.

   A résztvevők oltása:

   A potenciális résztvevők az oltási helyszínre látogatnak el. Érkezéskor értékelik a felvételi/kizárási kritériumokat, és a résztvevőkkel/szülővel/gondviselővel formálisan be kell szerezni az írásos beleegyezést/hozzájárulást. Ezt követően a résztvevőt beoltják, és az oltás előtt vérmintát vesznek az immunológiai vizsgálathoz. Minden részlet rögzítésre kerül a CRF-ben. A véletlen besorolás alapján a megfelelő vakcinát a vizsgálati csoport képzett tagja adja be. Az oltás helye (jobb vagy bal kar vagy comb) rögzítésre kerül.

   Vizsgálati termék:

   Tesztvakcina: Typhocon (Incepta Vaccine Limited) Referencia vakcina: Typbar-TCV (Bharat Biotech International Limited)

   Adagolás és adminisztráció:

   Gyermekek és felnőttek számára az előretöltött fecskendőben lévő vakcina azonos adagja (0,5 ml) intramuszkulárisan kerül beadásra a 0. napon.

   1. látogatás: -7. és -2. nap Szűrés:

   A résztvevők tájékozott beleegyezésének megszerzése után a következő eljárásokat kell követni a vizsgálatban való részvételre való jogosultság megállapítása érdekében. A szűrőlátogatás(ok) alkalmával a kijelölt vizsgálati személyzet részletes leírást ad a résztvevőnek a vizsgálati célokról, valamint ismerteti a vizsgálatban való részvétel követelményeit, a lehetséges egészségügyi kockázatokat és a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatos előnyöket.

   1. Írásbeli, tájékozott beleegyezést kell beszerezni, és a résztvevő esetleges fennmaradó kérdéseit kikérik/megvitatják.
   2. A résztvevő azonosító számot a vizsgálatspecifikus hozzájárulási űrlap aláírása után rendelik hozzá.
   3. Demográfiai adatokat fogunk szerezni.
   4. A vitális jelek (vérnyomás, pulzusszám, légzésszám és hőmérséklet) rögzítésre kerülnek.
   5. A kórelőzményt összegyűjtik, és az orvos alapos fizikális vizsgálatot végez. Ezenkívül a vizsgáló orvos a fogamzóképes korú nőtől alaposan felveszi a kórelőzményt, hogy teljes mértékben kizárja a terhesség valószínűségét a szűrés során és az oltás előtt. A házas és partnerrel élő nőknek bele kell állapodniuk abba, hogy megbízható fogamzásgátló módszert alkalmaznak a terhesség megelőzésére az oltást követő utolsó utánkövetésig. Azonban az absztinencia is elfogadható.
   6. A felvételi/kizárási kritériumokat felülvizsgáljuk a felvételre való alkalmasság megállapítása érdekében, beleértve az elmúlt 30 napban használt gyógyszereket is.
   7. Fogamzóképes nőknél a flebotómia előtt vizeletmérő pálcás terhességi tesztet kell végezni, amely negatívnak bizonyul.
   8. Vérmintákat (3-10 ml) veszünk a teljes vérkép (CBC) meghatározásához, a fehérvérszám (WBC), hemoglobin (Hg), abszolút neutrofilszám (ANC), vérlemezkeszám, szérum alanin transzamináz (ALT), szérum különbségével. Kreatinin a résztvevők szűréséhez a vizsgálatba való beiratkozáshoz. A plazmát/szérumot elválasztják a vértől, hogy meghatározzák a beoltottak anti-Vi-IgG antitestválaszát.

   Látogatás 2: Nap: 0 Beiratkozás és védőoltás:

   1. A klinikai értékelést és a jogosultsági kritériumokat a vizsgálati orvos felülvizsgálja, hogy meghatározza a felvételre való alkalmasságot, beleértve a gyógyszereket is. A vitális jelek (vérnyomás, pulzusszám, légzésszám és hőmérséklet) rögzítésre kerülnek.
   2. Fogamzóképes nőknél az oltás előtt vizeletmérő pálcás terhességi tesztet kell végezni, amely negatívnak bizonyul.
   3. A vizsgálati szert (Typhocon vagy Typbar-TCV) a randomizációnak megfelelően intramuszkulárisan adják be a résztvevőnek.
   4. A résztvevőket 30 percig megfigyelik a kért reaktogenitási tünetek miatt.
   5. Az életjeleket (vérnyomás, pulzusszám, légzésszám és hőmérséklet) az adagolás után legalább 30 perccel ellenőrizni kell.
   6. Minden résztvevő kap egy memória segédeszközt, amellyel napi rendszerességgel rögzítheti a kért tüneteket a 7. napig. A résztvevőket megtanítják a hőmérséklet és a tünetek rögzítésére a memóriasegédeszközön.
   7. A vizsgálati személyzet utasítja a résztvevőt egészségi állapotának folyamatos felmérésére, és fel kell vennie a kapcsolatot a vizsgálati személyzettel (a) bizonyos nemkívánatos események nyomon követése érdekében, (b) ha a szisztémás tünetek súlyosbodnak vagy nem szűnnek meg, és (c) ha más nemkívánatos események előfordul.
   8. A résztvevőket arra utasítják, hogy a következő tervezett klinikai látogatásra vigyék magukkal a memóriaeszközt.
   9. A következő látogatás a 7. napon utasítást kap. A vakcinát képzett ápolónő adja be. Az oltás ideje alatt képzett orvosokból, ápolónőkből és orvostechnológusokból álló csapat áll majd rendelkezésre az oltási helyeken minden vészhelyzet kezelésére, beleértve az anafilaxiát is. Az anafilaxia kezelésére első és második vonalbeli felszerelés áll majd rendelkezésre, amikor az oltási helyeken vakcinát adnak be. Ezeket fizikailag két külön dobozba kell szétválasztani. Mindkét dobozt egyértelműen fel kell címkézni és együtt kell tartani.

   Az alapvető első vonalbeli felszerelést minden anafilaxiában és alapvető életfenntartásban képzett munkatársnak kell használnia. A következőket tartalmazza:

   • Adrenalin: legalább 2 x 1 ml-es injekciós üveg 1:1000 (1 mg/ml)
   • Szűrő tűk
   • 1 ml-es fecskendők
   • Tűk IM injekcióhoz: 25 mm (23G) megfelelő
   • Vatta/géz
   • Zsebmaszkok (arcmaszkok) BLS-hez
   • Gyermek és felnőtt méretek
   • A kezelési algoritmus másolata
   • Adrenalin adagolási táblázat másolata
   • A segélyhívó telefonszámok listája

   Az alapvető másodvonalbeli felszerelést csak képzett egészségügyi személyzet, például orvosok használhatják. A következőket tartalmazza:

   • Önfelfújó újraélesztő táska (a zsák-szelep-maszk rendszer részeként)
   • 500 ml csecsemőknek körülbelül 2 éves korig
   • 1600-2000 ml nagyobb gyermekek számára
   • A táskával kompatibilis maszkok
   • Tartalmazzon 3-4 méretet, csecsemőktől felnőttekig megfelelő méreteket
   • Klórfenamin: oldatos injekció, minimum 10 mg
   • Például 1 x 1 ml-es injekciós üveg 10 mg/ml oldattal
   • Hidrokortizon: oldatos injekció, legalább 200 Például 2 x 1 ml-es injekciós üveg 100 mg/ml oldattal
   • Salbutamol: száraz por inhalátor, 100 mikrogramm adagonként
   • Távtartó az inhalátorhoz
   • Szűrő tűk
   • 1 ml-es fecskendők
   • 5 ml-es fecskendők
   • Tűk IM injekcióhoz: 25 mm megfelelő
   • Vatta/géz
   • A fejlett (második vonalbeli) kezelési algoritmus másolata
   • A gyógyszeradagolási táblázatok másolata
   • A segélyhívó telefonszámok listája

   3. látogatás: 7. nap (+3) Emlékeztető gyűjtés:

   A vizsgálók összegyűjtik a szülők/gondviselők által jelentett információkat az immunizálást követő nemkívánatos eseményekről (AEFI). A vizsgálók arra ösztönzik a szülőket/gondviselőket, hogy látogassanak el a helyszíni klinikára, ha a tervezett látogatáson kívül bármilyen nemkívánatos esemény történik.

   Látogatás-4: Nap: 28 (+7) Utánkövetés:

   1. A résztvevők felkeresik a helyszíni klinikát klinikai értékelés céljából.
   2. Vérmintákat (3-10 ml) veszünk a teljes vérkép (CBC) meghatározásához, a fehérvérszám (WBC), hemoglobin (Hg), abszolút neutrofilszám (ANC), vérlemezkeszám, szérum alanin transzamináz (ALT), szérum különbségével. Kreatinin a klinikai kémiához. A plazmát/szérumot elválasztják a vértől, hogy meghatározzák a beoltottak anti-Vi-IgG antitestválaszát.

   5. látogatás: Nap: 90 (±7) Utánkövetés:

   A résztvevő a Mirpur Field klinikára érkezik, ahol életjellel (vérnyomás, légzésszám, pulzusszám és hőmérséklet) fizikális vizsgálatot végeznek.

   Laboratóriumi vizsgálat:

   A vérmintákat a laboratóriumba szállítják, ahol képzett vizsgálati személyzet dolgozza fel és tárolja, a szabványos működési eljárásoknak (SOP) megfelelően. A plazmát/szérumot tárolják, és a vakcinázottakban kiváltott immunválasz mérésére használják. Az elvégzett elsődleges laboratóriumi technika az anti-Vi antitest ELISA, amelyet a kivont plazmamintán hajtanak végre, egy kereskedelmi forgalomban kapható vizsgálati módszer (VaccZyme, The Binding Site) alkalmazásával. Ezt a vizsgálatot a gyártó utasításai szerint kell elvégezni.

   Vizsgálati gyógyszerkészítmény (IMP):

   IMP leírás Teszt vakcina

   Tífusz Vi poliszacharid-diftéria toxoid konjugált vakcina (Vi-DT). Kereskedelmi név: Typhocon®, Incepta Vaccine Ltd.

   Minden 0,5 ml-es vakcinaadag a következőket tartalmazza:

   • Tisztított tífusz konjugátum tömeg: 25 µg
   • Nátrium-klorid: 8,7 mg
   • Dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát: 2,34 mg
   • Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát: 0,23 mg

   Referencia vakcina

   Vi poliszacharid-tetanusz toxoid konjugált vakcina (Vi-TCV). Kereskedelmi név: Typbar-TCV®, Bharat-Biotech International Limited.

   Minden 0,5 ml-es vakcinaadag a következőket tartalmazza:

   • 25 µg tetanusz toxoidhoz konjugált S. Typhi Ty2 tisztított vi-kapszuláris poliszacharidja
   • Nátrium-klorid 4,5 mg
   • Injekcióhoz való víz q.s. 0,5 ml-re

   A vakcina előretöltött fecskendőbe van csomagolva, és az Erőssége 25 µg/0,5 ml. Intramuszkuláris injekcióként adják be fiatalabb gyermekeknél az elülső oldalsó combba, vagy idősebb gyermekeknél a felkarba, a helyi protokollok szerint.

   Kínálat:

   Mind a teszt (Typhocon), mind a referencia (Typbar-TCV) vakcinát az Incepta vakcina limitált biztosítja.

   Tárolás:

   Az oltóanyagokat 2 o C és 8 o C (35 o 46 o F) közötti hőmérsékleten tárolják az icddr,b-ben, egy ellenőrzött hőmérsékletű hűtőkamrában, ha nem használják a napi tevékenységekhez. Az oltóanyagokat felügyelt hőmérsékletű hűtőszekrényekben vagy hűtődobozokban tárolják, amikor a napi tevékenységekhez használják őket. Minden injekciós üveget "oltóanyag-ellenőrző" felirattal látnak el; egy hőmérséklet-érzékeny pont, amely jelzi, hogy az injekciós üveg milyen kumulatív hőhatásnak volt kitéve. Figyelmezteti a végfelhasználót, ha a hőhatás valószínűleg az elfogadható szintet meghaladó mértékben rontotta a vakcinát, ezért nem szabad használni.

   A próbakezelés elszámoltathatósága:

   A vakcinákat az icddr,b központi tárolóba szállítják. Ezután a hideglánc fenntartása mellett (2-8 oC közötti hőmérsékletre törekedve) elszállítják és elosztják a vakcina helyszínére.

   A beérkezett, felhasznált és elpazarolt vizsgálati vakcinák adagjainak számát a vizsgálat során naponta dokumentálni kell, és hetente ellenőrizni kell.

   A nemkívánatos események rögzítésének eljárásai

   Az oltástól a 7. napig:

   Minden, a vakcinázással kapcsolatos, orvosi képesítéssel rendelkező vizsgáló által megítélt nemkívánatos esemény, amely az oltást követő első 7 napban fordult elő, és amelyet a vizsgálati csoport/vizsgáló észlel, vagy amelyet a résztvevő szülője/gondviselője jelentett, rögzítésre kerül a CRF-en. Az információkat passzívan és aktívan is gyűjtik. Az ebbe az alcsoportba nem tartozó résztvevők szüleit arra biztatjuk, hogy menjenek a Mirpur Field Clinic „Nemkívánatos eseményeket figyelő cellájába”, ahol a nap 24 órájában orvosi ügyeletet biztosít a nemkívánatos események megfigyelése a teljes oltási időszak alatt + 7 nap. .

   A következő információkat rögzítjük: leírás, kezdési és befejezési dátum, súlyosság, a próbagyógyszerekkel való kapcsolat értékelése és a megtett intézkedések. Szükség szerint nyomon követési információkat kell biztosítani.

   Az események súlyosságát a következő skálán értékelik: 1 = enyhe, 2 = közepes, 3 = súlyos.

   A vizsgáló, a vizsgálati csoport tagjai által megfigyelt vagy a szülő/gondviselő által jelentett minden súlyos mellékhatás (SAE) rögzítésre kerül a CRF-en.

   A következő információkat rögzítjük: leírás, kezdeti és befejezési dátum, súlyosság, a vizsgálati gyógyszerekkel való kapcsolat értékelése, egyéb gyanús gyógyszer vagy eszköz és a megtett intézkedések. Szükség szerint nyomon követési információkat kell biztosítani.

   A tanulmányi időszak alatt:

   Az orvosi képesítéssel rendelkező vizsgáló által megítélt súlyos mellékhatásokat (SAE), amelyeket a vizsgáló, a vizsgálati csoport tagjai vagy a szülő/gondviselő jelentett, rögzítik a CRF-en.

   A következő információkat rögzítjük: leírás, kezdési és befejezési dátum, súlyosság, a próbagyógyszerekkel való kapcsolat értékelése és a megtett intézkedések. Szükség szerint nyomon követési információkat kell biztosítani.

   A vizsgálat időtartama alatt előforduló összes halálozást rögzítik a CRF-ben, és orvosilag képzett vizsgálati személyzet vizsgálja ki.

   A CRF-ekben rögzített összes SAE-t a vizsgálat időtartama alatt, az első vakcinázástól a vizsgálat befejezéséig, orvosilag képesített vizsgáló követi, vagy a megoldásig, vagy amíg az esemény stabilnak nem tekintendő.

   Jelentési eljárások súlyos nemkívánatos események esetén:

   Ehhez a tanulmányhoz űrlapokat használunk a vizsgálat során előforduló összes súlyos megbetegedés bejelentésére.

   A vakcina beadását követő első 30 napon belül fellépő összes SAE-t, majd csak a vizsgálat végéig előforduló SAR-t jelenteni kell az Adatbiztonsági Felügyelő Bizottságnak (DSMB), a Gyógyszerigazgatási Főigazgatóságnak (DGDA), a PI és a a többi vizsgálati nyomozó 24 órán belül azt követően, hogy a helyszíni kutatócsoport tudomást szerzett az eseményről. A részletesebb jelentési űrlapot az orvosi ellenőrzés során töltjük ki, és a kezdeti jelentéstől számított legrövidebb időn belül elküldjük minden fent említett félnek. A további és további kért információkat (az eredeti eset nyomon követése vagy javítása) a későbbi biztonsági jelentési űrlapok részletezik. Minden SAE-t jelenteni kell a vizsgálat szponzorának 7 napon belül.

   Az összefoglaló jelentéseket a tanulmány végén benyújtják az icddr,b IRB-nek és a DGDA-nak. A SAE-ket a szponzornak is jelenteni fogják.

   A minta méretének kiszámítása és végeredménye:

   Ennek a vizsgálatnak az elsődleges eredménye a szerokonverziós ráta (az anti-Vi plazma/szérum immunglobulin G (IgG) enzimhez kötött immunszorbens vizsgálati titereinek 4-szeres emelkedése az alapvonalhoz képest). A mintanagyság kiszámításához a vizsgálók 85%-os szerokonverziós arányt feltételeznek mind a referencia (Typbar-TCV), mind a teszt (Typhocon) vakcinák esetében az oltást követő 28. napon. A szerokonverziós arányok 10%-os különbsége a Typhocon vakcina javára továbbra is lehetővé tenné, hogy 10%-os különbség mellett is ne legyen alacsonyabb (delta = 0,10). A nem inferioritás 90%-os vizsgálati teljesítménnyel és 97,5%-os egyoldalú megbízhatósági szinttel történő megerősítéséhez a vizsgálóknak legalább 270 vizsgálati résztvevőre lesz szükségük mindegyik karon (összesen 540). A 10%-os lemorzsolódási arányra számítva a vizsgálók összesen 600 résztvevőt vesznek fel.