Prova di non inferiorità del vaccino coniugato tifoide prodotto localmente "Typhocon" in Bangladesh

Verrà condotto uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato, di non inferiorità di un vaccino coniugato contro il tifo, Typhocon (Vi-polisaccaride coniugato al tossoide difterico, Vi-DT), prodotto da un'azienda locale, Incepta Vaccine Limited. Il vaccino sarà testato tra individui di età compresa tra 6 mesi e 60 anni residenti nell'area di Mirpur della città di Dhaka. Il Typbar-TCV (Vi-polisaccaride coniugato al tossoide tetanico, Vi-TT), prodotto da Bharat Biotech International Limited, sarà utilizzato come vaccino di riferimento in questo studio.

Ipotesi:

Il vaccino coniugato tifoide prodotto localmente "Typhocon" non è inferiore in termini di sicurezza e immunogenicità tra la popolazione sana del Bangladesh rispetto a "Typbar-TCV".

Obiettivi:

1. Valutare e confrontare la sicurezza del "Typhocon" prodotto localmente con il "Typbar-TCV".

2. Valutare e confrontare l'immunogenicità di "Typhocon" con "Typbar-TCV" nella popolazione sana del Bangladesh.

   Numero di partecipanti per l'iscrizione:

   Fascia di età Vaccino di prova Vaccino di riferimento 18-60 Anni 75 75 6-17 Anni 75 75 2-5 Anni 75 75 6-23 Mesi 75 75 Totale 300 300

   Attività di studio:

   Screening e valutazione di ammissibilità:

   Il personale sul campo dello studio visiterà diverse famiglie nell'area di Mirpur e informerà i partecipanti apparentemente sani e idonei sullo studio. Li inviteranno alla clinica da campo di Mirpur per essere inclusi come partecipanti allo studio. Se concordato, il consenso scritto sarà ottenuto dai partecipanti presso la clinica da campo. Verranno prelevati campioni di sangue per l'effettuazione di chimica clinica (emocromo completo con differenziale per emocromo, emoglobina, conta assoluta dei neutrofili, conta piastrinica, alanina transaminasi sierica, creatinina sierica). I partecipanti con anomalie nei test ematologici e biochimici di screening saranno esclusi dalla vaccinazione. Dopo lo screening, il partecipante idoneo verrà arruolato per la vaccinazione dopo aver soddisfatto i criteri di inclusione ed esclusione. Un documento d'identità dello studio verrà fornito a ciascun partecipante una volta ottenuto il consenso informato scritto.

   Consenso informato:

   I partecipanti/genitori/tutori devono firmare e datare personalmente l'ultima versione approvata del modulo di consenso informato prima che venga eseguita qualsiasi procedura specifica dello studio. Verrà chiesto il consenso anche ai bambini di età pari o superiore a 11-17 anni per partecipare allo studio. Il consenso sarà documentato mediante firma o impronta digitale sui moduli di consenso. I partecipanti leggeranno il consenso informato o che verrà letto a coloro che non sono alfabetizzati e saranno incoraggiati a porre domande riguardanti lo studio. Il consenso informato sarà ottenuto dai partecipanti che accettano di assumere il vaccino e donare il sangue in due momenti durante il periodo di studio. La firma (o l'impronta digitale, se analfabeta) di ciascuno dei partecipanti sarà ottenuta prima della loro iscrizione allo studio e prima di qualsiasi attività correlata allo studio. Un testimone e il personale dello studio che ottiene il consenso devono firmare e datare il modulo di consenso informato. Al partecipante verrà fornita una copia del modulo di consenso firmato per la loro conservazione.

   Se si ottengono nuove informazioni che non sono contemplate nella proposta sul prodotto dello studio ma diventano disponibili successivamente e sono rilevanti per la volontà dei partecipanti di continuare lo studio, lo sperimentatore informerà tempestivamente l'IRB e utilizzerà un modulo di consenso informato scritto rivisto. La proposta sarà rivista e ripresentata a RRC ed ERC per l'emendamento che sarà poi utilizzato per ottenere l'autorizzazione. La sperimentazione clinica sarà monitorata dallo sponsor.

   Randomizzazione:

   La randomizzazione per questo studio sarà generata utilizzando il software statistico. A ciascun partecipante verrà assegnato un ID partecipante univoco. Gli agenti dello studio (Typhocon o Typbar-TCV) saranno etichettati da Incepta Vaccine Limited secondo l'elenco di randomizzazione e l'elenco sarà fornito da loro. Il foglio di randomizzazione conterrà numeri di trattamento sequenziali univoci per ciascun partecipante.

   Procedure di accecamento e violazione del codice:

   Questo è uno studio randomizzato in doppio cieco. Gli investigatori dello studio insieme al personale dello studio coinvolto nella valutazione della sicurezza e nelle analisi di laboratorio saranno accecati riguardo al trattamento assegnato al partecipante. Il team di somministrazione del vaccino non sarà accecato dall'elenco di assegnazione del trattamento. I membri del team dell'amministratore del vaccino non saranno coinvolti nella valutazione della sicurezza del vaccino e nelle analisi di laboratorio. Il DSMB sarà responsabile di sbloccare i codici numerici di randomizzazione in caso di gravi reazioni presunte al vaccino. In caso contrario, i codici non saranno rivelati fino alla fine del processo e fino a quando il dataset informatizzato non sarà stato congelato. Se l'assegnazione dell'intervento è in cieco, tutti i collaboratori dello studio saranno informati immediatamente. Se ritenuto necessario, il DSMB raccomanderà lo smascheramento all'IRB e contatterà lo statistico dello studio responsabile di fornire informazioni sul vaccino ricevuto dall'individuo in questione.

   Vaccinazione dei partecipanti:

   I potenziali partecipanti frequenteranno il sito di vaccinazione. All'arrivo, i criteri di inclusione/esclusione saranno valutati e il consenso/assenso informato scritto sarà formalmente ottenuto con i partecipanti/genitori/tutori del partecipante. Il partecipante verrà quindi vaccinato e verrà prelevato un campione di sangue per il test immunologico prima della vaccinazione. Tutti i dettagli saranno registrati nel CRF. Sulla base della randomizzazione, il vaccino appropriato verrà somministrato da un membro addestrato del team di studio. Verrà registrato il sito di vaccinazione (braccio destro o sinistro o coscia).

   Prodotto sperimentale:

   Vaccino di prova: Typhocon (Incepta Vaccine Limited) Vaccino di riferimento: Typbar-TCV (Bharat Biotech International Limited)

   Dosaggio e somministrazione:

   Per bambini e adulti, verrà somministrata la stessa dose (0,5 ml) di vaccino in siringa preriempita per via intramuscolare il giorno 0.

   Visita 1: Giorno da -7 a -2 Proiezione:

   Le seguenti procedure saranno seguite dopo aver ottenuto il consenso informato dai partecipanti per determinare l'idoneità a partecipare allo studio. Alla/e visita/e di screening, il personale designato dello studio fornirà al partecipante una descrizione dettagliata degli obiettivi dello studio e descriverà anche i requisiti per la partecipazione allo studio, i potenziali rischi per la salute e i benefici associati alla partecipazione allo studio.

   1. Verrà ottenuto il consenso informato scritto e tutte le domande rimanenti che il partecipante potrebbe avere saranno sollecitate/discusse.
   2. Un numero ID partecipante verrà assegnato una volta firmato il modulo di consenso specifico dello studio.
   3. Saranno ottenute informazioni demografiche.
   4. Verranno registrati i segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria e temperatura).
   5. La storia medica sarà ottenuta e un esame fisico approfondito sarà eseguito da un medico. Inoltre, il medico dello studio raccoglierà accuratamente l'anamnesi della donna in età fertile per escludere completamente la probabilità di gravidanza durante lo screening e prima della vaccinazione. Le donne sposate e conviventi devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per prevenire la gravidanza fino al follow-up finale successivo alla vaccinazione. Tuttavia è accettabile anche l'astinenza.
   6. I criteri di inclusione/esclusione vengono esaminati per determinare l'idoneità per l'arruolamento, compresi i farmaci utilizzati negli ultimi 30 giorni.
   7. Donne in età fertile, verrà eseguito un test di gravidanza con dipstick delle urine e verificato come negativo prima della flebotomia.
   8. Verranno raccolti campioni di sangue (3-10 ml) per emocromo completo (CBC) con differenziale per conta dei globuli bianchi (WBC), emoglobina (Hg), conta assoluta dei neutrofili (ANC), conta piastrinica, alanina transaminasi sierica (ALT), siero Creatinina per lo screening dei partecipanti da iscrivere allo studio. Il plasma/siero sarà separato dal sangue per determinare la risposta anticorpale anti-Vi-IgG per i vaccinati.

   Visita-2: Giorno: 0 Iscrizione e vaccinazione:

   1. La valutazione clinica e i criteri di ammissibilità saranno esaminati dal medico dello studio per determinare la qualificazione per l'arruolamento, compresi i farmaci. Verranno registrati i segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria e temperatura).
   2. Donne in età fertile, verrà eseguito un test di gravidanza con dipstick sulle urine e verificato come negativo prima della vaccinazione.
   3. L'agente dello studio (Typhocon o Typbar-TCV) verrà somministrato al partecipante per via intramuscolare in base alla randomizzazione.
   4. I partecipanti saranno osservati per 30 minuti per sintomi di reattogenicità sollecitati.
   5. I segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria e temperatura) saranno controllati almeno 30 minuti dopo la somministrazione.
   6. Ad ogni partecipante verrà fornito un ausilio per la memoria per registrare i sintomi sollecitati su base giornaliera fino al giorno 7. I partecipanti saranno addestrati a registrare la temperatura e qualsiasi sintomo sull'ausilio per la memoria.
   7. Il personale dello studio istruirà il partecipante in merito alla valutazione continua della sua salute e dovrà contattare il personale dello studio (a) per il follow-up di eventi avversi specifici, (b) se i sintomi sistemici peggiorano o non si risolvono e (c) se altri eventi avversi verificarsi.
   8. I partecipanti saranno istruiti a portare l'ausilio alla memoria alla successiva visita clinica programmata.
   9. La prossima visita per il giorno 7 sarà istruita. Il vaccino sarà somministrato da un'infermiera dello studio addestrata. Durante la vaccinazione, un team di medici, infermieri e tecnici sanitari qualificati sarà disponibile presso i siti di vaccinazione per far fronte a tutte le situazioni di emergenza, inclusa l'anafilassi. Per far fronte all'anafilassi saranno disponibili attrezzature di prima e seconda linea ogni volta che un vaccino viene somministrato nei siti di vaccinazione. Questi saranno fisicamente separati in due scatole separate. Entrambe le scatole saranno chiaramente etichettate e mantenute insieme.

   L'attrezzatura essenziale di prima linea deve essere utilizzata da qualsiasi membro del personale addestrato in anafilassi e supporto vitale di base. Include quanto segue:

   • Adrenalina: almeno 2 fiale da 1 ml di 1:1000 (1mg/mL)
   • Aghi filtranti
   • siringhe da 1 ml
   • Aghi per iniezione intramuscolare: 25 mm (23 G) è appropriato
   • Cotone idrofilo/garza
   • Maschere tascabili (maschere facciali) per BLS
   • Taglie pediatriche e per adulti
   • Copia dell'algoritmo di trattamento
   • Copia della tabella dei dosaggi di adrenalina
   • Elenco dei numeri di contatto di emergenza

   L'attrezzatura essenziale di seconda linea deve essere utilizzata solo da personale medico qualificato, come i medici. Include quanto segue:

   • Pallone di rianimazione autogonfiabile (come parte di un sistema pallone-valvola-maschera)
   • 500 ml per bambini fino a circa 2 anni
   • 1600 ml - 2000 ml per bambini più grandi
   • Maschere compatibili con la borsa
   • Include da 3 a 4 taglie, taglie adatte per neonati e adulti
   • Clorfenamina: soluzione iniettabile, minimo 10 mg
   • Ad esempio 1 flaconcino da 1 ml di soluzione da 10 mg/ml
   • Idrocortisone: soluzione iniettabile, minimo 200 Ad esempio 2 flaconcini da 1 ml di soluzione da 100 mg/ml
   • Salbutamolo: inalatore di polvere secca, 100 microgrammi per dose
   • Distanziatore per uso con inalatore
   • Aghi filtranti
   • siringhe da 1 ml
   • Siringhe da 5 ml
   • Aghi per iniezione intramuscolare: 25 mm è appropriato
   • Cotone idrofilo/garza
   • Copia dell'algoritmo di trattamento avanzato (di seconda linea).
   • Copia delle tabelle di dosaggio dei farmaci
   • Elenco dei numeri di contatto di emergenza

   Visita-3: Giorno: 7 (+3) Raccolta sussidi per la memoria:

   Gli investigatori raccoglieranno informazioni riferite da genitori/tutori sugli eventi avversi a seguito dell'immunizzazione (AEFI). Gli investigatori incoraggeranno i genitori/tutori a visitare la clinica sul campo se si verificano eventi avversi diversi dalla visita programmata.

   Visita-4: Giorno: 28 (+7) Follow-up:

   1. I partecipanti visiteranno la clinica sul campo per la valutazione clinica.
   2. Verranno raccolti campioni di sangue (3-10 ml) per emocromo completo (CBC) con differenziale per conta dei globuli bianchi (WBC), emoglobina (Hg), conta assoluta dei neutrofili (ANC), conta piastrinica, alanina transaminasi sierica (ALT), siero Creatinina per la chimica clinica. Il plasma/siero sarà separato dal sangue per determinare la risposta anticorpale anti-Vi-IgG per i vaccinati.

   Visita-5: Giorno: 90 (±7) Follow-up:

   Il partecipante verrà alla clinica Mirpur Field e verrà eseguito un esame fisico con segni vitali (pressione sanguigna, frequenza respiratoria, frequenza cardiaca e temperatura).

   Test di laboratorio:

   I campioni di sangue verranno trasportati al laboratorio per essere processati e conservati da personale dello studio addestrato, in conformità con le procedure operative standard (SOP). Il plasma/siero sarà conservato e utilizzato per misurare la risposta immunitaria indotta nei vaccinati. La tecnica di laboratorio principale eseguita sarà l'ELISA dell'anticorpo anti-Vi eseguito sul campione di plasma estratto, utilizzando un test disponibile in commercio (VaccZyme, The Binding Site). Questo test verrà eseguito secondo le istruzioni del produttore.

   Prodotto medicinale sperimentale (IMP):

   IMP descrizione Vaccino di prova

   Vaccino coniugato tossoide polisaccaridico-difterico tifoide Vi (Vi-DT). Nome commerciale: Typhocon®, Incepta Vaccine Ltd.

   Ogni dose di vaccino da 0,5 ml contiene:

   • Coniugato tifoide purificato Bulk: 25 µg
   • Cloruro di sodio: 8,7 mg
   • Disodio idrogeno fosfato eptaidrato: 2,34 mg
   • Sodio fosfato monobasico monoidrato: 0,23 mg

   Vaccino di riferimento

   Vaccino coniugato tossoide polisaccaridico-tetanico Vi (Vi-TCV). Nome commerciale: Typbar-TCV®, Bharat-Biotech International Limited.

   Ogni dose di vaccino da 0,5 ml contiene:

   • Polisaccaride Vi-capsulare purificato di S. Typhi Ty2 coniugato con tossoide tetanico 25 µg
   • Cloruro di sodio 4,5 mg
   • Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 0,5 ml

   Il vaccino è confezionato come una siringa preriempita e il dosaggio è di 25 µg/0,5 ml. Verrà somministrato come iniezione intramuscolare nella coscia antero-laterale per i bambini più piccoli o nella parte superiore del braccio per i bambini più grandi, secondo i protocolli locali.

   Fornitura:

   Entrambi i vaccini di prova (Typhocon) e di riferimento (Typbar-TCV) saranno forniti da Incepta vaccine limited.

   Magazzinaggio:

   I vaccini saranno conservati a 2o-8oC (da 35o a 46oF) in una cella frigorifera a temperatura controllata presso l'icddr,b, quando non vengono utilizzati per le attività quotidiane. I vaccini saranno conservati in frigoriferi a temperatura controllata o scatole refrigerate, quando utilizzati per le attività della giornata. Ogni fiala sarà etichettata con un "monitoraggio della fiala del vaccino"; un punto sensibile alla temperatura che fornisce un'indicazione del calore cumulativo a cui è stata esposta la fiala. Avverte l'utente finale quando è probabile che l'esposizione al calore abbia degradato il vaccino oltre un livello accettabile e non dovrebbe essere utilizzato.

   Responsabilità del trattamento sperimentale:

   I vaccini saranno spediti a una struttura di stoccaggio centrale nell'icddr,b. Saranno quindi trasportati e distribuiti al sito del vaccino mantenendo la catena del freddo (puntando a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C).

   Il numero di dosi di vaccini in studio che vengono ricevute, utilizzate e sprecate sarà documentato quotidianamente durante lo studio e controllato settimanalmente.

   Procedure per la registrazione degli eventi avversi

   Dalla vaccinazione fino al giorno 7:

   Tutti gli eventi avversi correlati alla vaccinazione, giudicati da uno sperimentatore medico qualificato, che si verificano durante i primi 7 giorni dopo la vaccinazione osservati dal team di studio/ricercatore o segnalati dal genitore/tutore dei partecipanti, saranno registrati sul CRF. Le informazioni saranno raccolte sia passivamente che attivamente. I genitori dei partecipanti che non fanno parte di questo sottoinsieme saranno incoraggiati a recarsi presso la "Cella di monitoraggio degli eventi avversi" presso la Mirpur Field Clinic che avrà un medico di guardia 24 ore su 24 per il monitoraggio degli eventi avversi durante l'intero periodo di vaccinazione + 7 giorni .

   Verranno registrate le seguenti informazioni: descrizione, data di inizio e data di fine, gravità, valutazione della correlazione con il farmaco sperimentale e azione intrapresa. Se necessario, dovrebbero essere fornite informazioni di follow-up.

   La gravità degli eventi sarà valutata sulla seguente scala: 1 = lieve, 2 = moderata, 3 = grave.

   Tutti gli eventi avversi gravi (SAE) osservati dallo sperimentatore, dai membri del gruppo di studio o segnalati dal genitore/tutore saranno registrati sul CRF.

   Verranno registrate le seguenti informazioni: descrizione, data di inizio e data di fine, gravità, valutazione della correlazione con il farmaco sperimentale, altro farmaco o dispositivo sospetto e azione intrapresa. Se necessario, dovrebbero essere fornite informazioni di follow-up.

   Durante il periodo di studio:

   Gli eventi avversi gravi (SAE), giudicati da uno sperimentatore medico qualificato, osservati dallo sperimentatore, dai membri del gruppo di studio o segnalati dal genitore/tutore, saranno registrati sul CRF.

   Verranno registrate le seguenti informazioni: descrizione, data di inizio e data di fine, gravità, valutazione della correlazione con il farmaco sperimentale e azione intrapresa. Se necessario, dovrebbero essere fornite informazioni di follow-up.

   Tutti i decessi verificatisi durante la durata della sperimentazione saranno registrati nel CRF e investigati da personale di sperimentazione qualificato dal punto di vista medico.

   Tutti gli eventi avversi registrati nei CRF, per la durata dello studio, dalla prima vaccinazione fino al completamento della sperimentazione, saranno seguiti da uno sperimentatore medico qualificato fino alla risoluzione o fino a quando l'evento non sarà considerato stabile.

   Procedure di segnalazione per eventi avversi gravi:

   Per questo studio, verranno utilizzati moduli per la segnalazione di tutti gli SAE verificatisi durante questo studio.

   Tutti gli SAE che si verificano entro i primi 30 giorni, dopo la somministrazione del vaccino, e quindi solo i SAR che si verificano fino alla fine della sperimentazione, saranno segnalati al Data Safety Monitoring Board (DSMB), alla Direzione generale dell'amministrazione dei farmaci (DGDA), al PI e gli altri Investigatori dello studio entro 24 ore dal momento in cui il Team di studio del sito è venuto a conoscenza dell'evento. Un modulo di segnalazione più dettagliato sarà compilato durante il follow-up medico e inviato entro il periodo più breve possibile dalla relazione iniziale, a tutte le parti sopra menzionate. Ulteriori e ulteriori informazioni richieste (follow-up o correzioni al caso originale) saranno dettagliate nei successivi moduli di rapporto sulla sicurezza. Tutti gli eventi avversi gravi devono essere segnalati allo sponsor della sperimentazione entro 7 giorni.

   I rapporti di sintesi saranno inviati all'icddr, b IRB e alla DGDA alla fine dello studio. Gli SAE saranno anche segnalati allo sponsor.

   Calcolo della dimensione del campione e risultato:

   L'esito primario di questo studio è il tasso di sieroconversione (aumento di 4 volte dei titoli del dosaggio dell'immunosorbente legato all'enzima anti-Vi plasma/siero G (IgG) rispetto al basale). Per il calcolo della dimensione del campione, i ricercatori ipotizzano tassi di sieroconversione dell'85% sia per i vaccini di riferimento (Typbar-TCV) che per quelli di prova (Typhocon) al giorno 28 dopo la vaccinazione. La differenza dei tassi di sieroconversione fino al 10% a favore del vaccino Typhocon consentirebbe comunque di essere non inferiori con un margine del 10% (delta = 0,10). Per confermare la non inferiorità con una potenza dello studio del 90% e un livello di confidenza unilaterale del 97,5%, i ricercatori avranno bisogno di almeno 270 partecipanti allo studio per ciascun braccio (totale 540). Anticipando un tasso di abbandono del 10%, gli investigatori registreranno un totale di 600 partecipanti.