バングラデシュで製造された腸チフス複合体ワクチン「タイフォコン」の非劣性試験

地元の会社であるインセプタ・ワクチン・リミテッドが製造する腸チフス結合ワクチン、タイフォコン（ジフテリアトキソイドに結合したＶｉ多糖類、Ｖｉ−ＤＴ）の二重盲検無作為化対照非劣性試験が実施される。 このワクチンは、ダッカ市のミルプール地区に住む生後 6 か月から 60 歳までの個人を対象にテストされます。 Bharat Biotech International Limited によって製造された Typbar-TCV (破傷風トキソイドに結合した Vi 多糖類、Vi-TT) は、この研究で参照ワクチンとして使用されます。

仮説：

現地で製造された腸チフス複合ワクチン「タイフォコン」は、安全性と免疫原性の点で、バングラデシュの健康な人々の間で「ティフバー-TCV」と比較して劣っていません。

目的:

1. 現地生産の「Typhocon」と「Typbar-TCV」の安全性を評価・比較する。

2. バングラデシュの健康な集団における「Typhocon」と「Typbar-TCV」の免疫原性を評価および比較すること。

   入学定員：

   年齢層 被験ワクチン 基準ワクチン 18-60 歳 75 75 6-17 歳 75 75 2-5 歳 75 75 6-23 ヶ月 75 75 合計 300 300

   研究活動:

   スクリーニングと適格性評価:

   研究フィールドのスタッフは、ミルプール地域のさまざまな世帯を訪問し、明らかに健康で適格な参加者に研究について簡単に説明します。 彼らは、研究の参加者として含まれるように、Mirpur フィールド クリニックに招待します。 同意した場合は、フィールド クリニックで参加者から書面による同意が得られます。 血液検体は、臨床化学（白血球数、ヘモグロビン、絶対好中球数、血小板数、血清アラニントランスアミナーゼ、血清クレアチニンの差分を含む全血球数）を実施するために収集されます。 血液学的および生化学的検査のスクリーニングに異常のある参加者は、ワクチン接種から除外されます。 スクリーニング後、適格な参加者は、包含および除外基準と一致した後、ワクチン接種に登録されます。 書面による同意が得られたら、各参加者に研究 ID が提供されます。

   インフォームドコンセント：

   参加者/保護者/保護者は、試験固有の手順を実行する前に、最新の承認済みバージョンのインフォームド コンセント フォームに個人的に署名し、日付を記入する必要があります。 また、11～17 歳以上のお子様にも、治験に参加するための同意を求めます。 同意は、同意書の署名または拇印によって文書化されます。 参加者はインフォームド コンセントを読むか、読み書きができない人には読み上げられ、研究に関する質問をするように促されます。 インフォームドコンセントは、研究期間中の2つの時点でワクチンを接種し、血液を与えることに同意する参加者から取得されます。 各参加者の署名 (または読み書きができない場合は拇印) は、研究への登録前および研究関連の活動の前に取得されます。 証人および同意を得た研究担当者は、インフォームド コンセント フォームに署名し、日付を記入する必要があります。 参加者には、保持のために署名済みの同意書のコピーが提供されます。

   研究製品に関する提案には含まれていないが、後で利用可能になり、研究を継続する参加者の意欲に関連する新しい情報が得られた場合、研究者はタイムリーにIRBに通知し、改訂された書面によるインフォームド コンセント フォーム。 提案は修正され、修正のために RRC と ERC に再提出され、許可を得るために使用されます。 治験は治験依頼者によって監視されます。

   ランダム化:

   この研究の無作為化は、統計ソフトウェアを使用して生成されます。 各参加者には、一意の参加者 ID が割り当てられます。 研究エージェント (Typhocon または Typbar-TCV) は、無作為化リストに従って Incepta Vaccine Limited によってラベル付けされ、リストはそれらによって提供されます。 無作為化シートには、各参加者に固有の一連の治療番号が含まれます。

   目隠しおよび暗号解読手順:

   これはランダム化された二重盲検試験です。 安全性評価および実験室分析に関与する研究スタッフとともに研究責任者は、参加者の割り当てられた治療に関して盲検化されます。 ワクチン投与チームは、治療割り当てリストに対して非盲検化されます。 ワクチン管理者チームのメンバーは、ワクチンの安全性の評価と実験室での分析には関与しません。 DSMB は、重度の推定ワクチン反応が発生した場合に無作為化番号コードの盲検化を解除する責任があります。 そうしないと、トライアルが終了し、コンピューター化されたデータセットが凍結されるまで、コードが明らかになりません。 介入割り当てが非盲検の場合、すべての研究協力者にすぐに通知されます。 必要に応じて、DSMB は IRB に非盲検化を推奨し、問題の個人が受けたワクチンに関する情報を提供する責任を負う研究統計学者に連絡します。

   参加者の予防接種:

   潜在的な参加者は、予防接種サイトに参加します。 到着時に、包含/除外基準が評価され、書面によるインフォームドコンセント/同意が参加者/参加者の親/保護者から正式に取得されます。 その後、参加者はワクチン接種を受け、ワクチン接種前に免疫学的アッセイのために血液サンプルが採取されます。 すべての詳細は CRF に記録されます。 無作為化に基づいて、適切なワクチンが研究チームの訓練を受けたメンバーによって投与されます。 接種部位（右腕または左腕または太もも）を記録します。

   治験薬:

   テストワクチン: Typhocon (Incepta Vaccine Limited) 参照ワクチン: Typbar-TCV (Bharat Biotech International Limited)

   投薬と管理：

   小児および成人の場合、プレフィルドシリンジに同用量（0.5 ml）のワクチンを筋肉内経路で 0 日目に投与します。

   訪問 1: -7 日目から -2 日目 スクリーニング:

   参加者からインフォームドコンセントを得た後、以下の手順に従って、研究への参加の適格性を判断します。 スクリーニング訪問時に、指定された研究スタッフが研究目的の詳細な説明を参加者に提供し、研究参加要件、潜在的な健康リスク、および研究参加に関連する利点についても説明します。

   1. 書面によるインフォームドコンセントが得られ、参加者が持つ可能性のある残りの質問が求められます/議論されます.
   2. 研究固有の同意書に署名すると、参加者 ID 番号が割り当てられます。
   3. 人口統計情報が取得されます。
   4. バイタルサイン（血圧、脈拍、呼吸数、体温）を記録します。
   5. 病歴が得られ、医師による徹底的な身体検査が行われます。 さらに、スクリーニング中およびワクチン接種前に、妊娠の可能性を完全に排除するために、研究担当医師が出産可能年齢の女性から病歴を徹底的に調べます。 結婚してパートナーと同居している女性は、ワクチン接種後の最終フォローアップまで、信頼できる避妊法を使用して妊娠を防ぐことに同意する必要があります。 ただし、禁酒も認められています。
   6. 過去 30 日間に使用された薬を含む、登録の資格を決定するために、包含/除外基準が見直されます。
   7. 出産の可能性がある女性は、採血前に尿試験紙による妊娠検査を実施し、陰性であることを確認します。
   8. 血液サンプル (3-10ml) は、白血球数 (WBC)、ヘモグロビン (Hg)、絶対好中球数 (ANC)、血小板数、血清アラニントランスアミナーゼ (ALT)、血清の差分を含む全血球数 (CBC) のために収集されます。研究に登録する参加者のスクリーニングのためのクレアチニン。 血漿/血清を血液から分離して、ワクチン接種者の抗Vi-IgG抗体応答を決定します。

   Visit-2: Day: 0 登録とワクチン接種:

   1. 臨床評価および適格基準は、治験担当医師によって審査され、投薬を含む登録資格が決定されます。 バイタルサイン（血圧、脈拍、呼吸数、体温）を記録します。
   2. 出産の可能性がある女性は、尿試験紙による妊娠検査を実施し、ワクチン接種前に陰性であることを確認します。
   3. 治験薬（TyphoconまたはTypbar-TCV）は、無作為化に従って参加者に筋肉内投与されます。
   4. 参加者は、要請された反応原性の症状について30分間観察されます。
   5. バイタル サイン (血圧、脈拍数、呼吸数、体温) は、投与後少なくとも 30 分でチェックされます。
   6. 各参加者には、7日目まで毎日、要請された症状を記録するための記憶補助具が提供されます。参加者は、体温と症状を記憶補助具に記録するように訓練されます。
   7. 研究スタッフは、参加者の健康状態の継続的な評価と、(a) 特定の AE のフォローアップについて、(b) 全身症状が悪化するか解決しない場合、および (c) 他の AE の場合は研究スタッフに連絡する必要があることについて、参加者に指示します。起こる。
   8. 参加者は、記憶補助具を次に予定されているクリニックに持参するように指示されます。
   9. 7日目の次の訪問が指示されます。 ワクチンは、訓練を受けた研究看護師によって投与されます。 ワクチン接種中は、訓練を受けた医師、看護師、医療技術者のチームがワクチン接種場所で待機し、アナフィラキシーを含むすべての緊急事態に対処します。 アナフィラキシーに対処するため、ワクチン接種場所でワクチンが投与されるときはいつでも、一次および二次設備が利用可能になります。 これらは物理的に 2 つの別個のボックスに分けられます。 両方の箱には明確なラベルが付けられ、一緒に保管されます。

   必須の第一線の機器は、アナフィラキシーと基本的な生命維持の訓練を受けたスタッフが使用する必要があります。 以下が含まれます。

   • アドレナリン: 1:1000 (1mg/mL) の少なくとも 2 x 1ml バイアル
   • フィルターニードル
   • 1mlシリンジ
   • IM注射針：25mm（23G）が適当
   • 脱脂綿・ガーゼ
   • BLS用ポケットマスク（フェイスマスク）
   • 小児および成人サイズ
   • 治療アルゴリズムのコピー
   • アドレナリン投与量表のコピー
   • 緊急連絡先一覧

   必須の二次装置は、医師などの訓練を受けた医療関係者のみが使用する必要があります。 以下が含まれます。

   • 自動膨張式蘇生バッグ（バッグバルブマスクシステムの一部として）
   • 2歳くらいまでの乳幼児用 500ml
   • 1600ml～年長児用2000ml
   • バッグ対応マスク
   • 3～4サイズあり、幼児から大人まで対応
   • クロルフェナミン：注射用溶液、最低10mg
   • たとえば、10mg/ml 溶液の 1 x 1ml バイアル
   • ヒドロコルチゾン: 注射用溶液、最低 200たとえば、100mg/ml 溶液の 1ml バイアル x 2
   • サルブタモール: 乾燥粉末吸入器、1 回あたり 100 マイクログラム
   • 吸入器用スペーサー
   • フィルターニードル
   • 1mlシリンジ
   • 5mlシリンジ
   • IM注射針：25mmが適当
   • 脱脂綿・ガーゼ
   • 高度な（二次）治療アルゴリズムのコピー
   • 投薬量表の写し
   • 緊急連絡先一覧

   Visit-3: Day: 7 (+3) メモリーエイドコレクション:

   治験責任医師は、予防接種後の有害事象（AEFI）に関する親/保護者から報告された情報を収集します。 治験責任医師は、スケジュールされた訪問以外に有害事象が発生した場合、両親/保護者に野外診療所を訪問するよう勧めます.

   訪問-4: 日: 28 (+7) フォローアップ:

   1. 参加者は、臨床評価のためにフィールドクリニックを訪れます。
   2. 血液サンプル (3-10ml) は、白血球数 (WBC)、ヘモグロビン (Hg)、絶対好中球数 (ANC)、血小板数、血清アラニントランスアミナーゼ (ALT)、血清の差分を含む全血球数 (CBC) のために収集されます。臨床化学のためのクレアチニン。 血漿/血清を血液から分離して、ワクチン接種者の抗Vi-IgG抗体応答を決定します。

   訪問-5: 日: 90 (±7) フォローアップ:

   参加者はミルプールフィールドクリニックに来て、バイタルサイン（血圧、呼吸数、脈拍数、体温）による身体検査が行われます。

   実験室の試金:

   血液サンプルは、標準的な操作手順 (SOP) に従って、訓練を受けた研究スタッフによって処理および保管されるために検査室に輸送されます。 血漿/血清は保存され、ワクチン接種者の誘導された免疫応答を測定するために使用されます。 実行される主な検査技術は、市販のアッセイ (VaccZyme、The Binding Site) を使用して、抽出された血漿サンプルに対して実行される抗 Vi 抗体 ELISA です。 このアッセイは、製造元の指示に従って実行されます。

   治験薬（IMP）：

   治験薬の説明 試験ワクチン

   腸チフス Vi 多糖ジフテリア トキソイド結合ワクチン (Vi-DT)。 商品名：Typhocon®、Incepta Vaccine Ltd.

   各 0.5ml ワクチン投与量には以下が含まれます。

   • 精製腸チフス複合体バルク：25 µg
   • 塩化ナトリウム：8.7mg
   • リン酸水素二ナトリウム七水和物：2.34mg
   • リン酸二水素ナトリウム一水和物：0.23mg

   参照ワクチン

   Vi 多糖破傷風トキソイド結合ワクチン (Vi-TCV)。 商品名：Typbar-TCV®、Bharat-Biotech International Limited.

   各 0.5ml ワクチン投与量には以下が含まれます。

   • 破傷風トキソイドに結合した腸チフス菌 Ty2 の精製 Vi 莢膜多糖類 25µg
   • 塩化ナトリウム 4.5mg
   • 注射用水 適量～0.5ml

   ワクチンはプレフィルドシリンジとして包装されており、強度は 25 µg/0.5 ml です。 地元のプロトコルに従って、年少の子供には大腿前外側部、年長の子供には上腕に筋肉内注射として投与されます。

   供給：

   テスト (Typhocon) ワクチンと参照 (Typbar-TCV) ワクチンの両方が、Incepta ワクチン リミテッドによって提供されます。

   保管所：

   ワクチンは、日常の活動に使用しないときは、icddr,b の温度監視された冷蔵室で 2o から 8o C (35 o から 46 o F) で保管されます。 ワクチンは、その日の活動に使用するときは、温度が監視された冷蔵庫またはクールボックスに保管されます。 各バイアルには、「ワクチン バイアル モニター」のラベルが付けられます。バイアルがさらされた累積熱を示す温度感知ドット。 これは、熱にさらされるとワクチンが許容レベルを超えて劣化する可能性が高く、使用すべきでない場合にエンド ユーザーに警告します。

   治験の説明責任：

   ワクチンは、icddr,b の中央保管施設に出荷されます。 その後、コールドチェーンを維持しながら（2～8℃の温度を目指して）ワクチンサイトに輸送および配布されます。

   受け、使用し、廃棄した研究用ワクチンの投与回数は、試験中毎日記録され、毎週チェックされます。

   有害事象の記録手順

   ワクチン接種から7日目まで：

   ワクチン接種に関連するすべての有害事象は、医学的に資格のある研究者によって判断され、ワクチン接種後最初の 7 日間に発生し、研究チーム/研究者によって観察されるか、参加者の親/保護者によって報告され、CRF に記録されます。 情報は、受動的および能動的に収集されます。 このサブセットに含まれない参加者の保護者は、ミルプール フィールド クリニックの「有害事象モニタリング セル」に行くことをお勧めします。ワクチン接種期間全体 + 7 日間、有害事象のモニタリングのために医師が 24 時間体制で待機します。 .

   次の情報が記録されます: 説明、開始日と終了日、重症度、治験薬との関連性の評価、および取られた措置。 必要に応じてフォローアップ情報を提供する必要があります。

   イベントの重症度は、次のスケールで評価されます: 1 = 軽度、2 = 中等度、3 = 重度。

   治験責任医師、研究チームのメンバーによって観察された、または親/保護者によって報告されたすべての重篤な有害事象（SAE）は、CRFに記録されます。

   次の情報が記録されます: 説明、開始日と終了日、重症度、治験薬との関連性の評価、その他の疑わしい薬物または装置、および取られた措置。 必要に応じてフォローアップ情報を提供する必要があります。

   学習期間中:

   重篤な有害事象（SAE）は、医学的に資格のある研究者によって判断され、研究者、研究チームのメンバーによって観察され、または親/保護者によって報告され、CRFに記録されます。

   次の情報が記録されます: 説明、開始日と終了日、重症度、治験薬との関連性の評価、および取られた措置。 必要に応じてフォローアップ情報を提供する必要があります。

   試験期間中に発生したすべての死亡率はCRFに記録され、医学的に資格のある試験スタッフによって調査されます。

   最初のワクチン接種から試験完了までの研究期間中、CRFに記録されたすべてのSAEは、解決まで、またはイベントが安定していると見なされるまで、医学的に資格のある研究者によって追跡されます。

   重大な有害事象の報告手順:

   この研究では、この研究中に発生したすべてのSAEを報告するためにフォームが使用されます。

   ワクチン投与後の最初の 30 日以内に発生したすべての SAE、および治験終了までに発生した SAR のみが、データ安全監視委員会 (DSMB)、医薬品管理総局 (DGDA)、PI およびサイト調査チームがイベントを認識してから 24 時間以内に、他の調査調査員。 より詳細なレポートフォームは、医学的フォローアップ中に記入され、最初のレポートから可能な限り最短の期間内に、上記のすべての関係者に送信されます。 追加およびさらに要求された情報 (フォローアップまたは元のケースの修正) は、後続の安全性レポート フォームで詳述されます。 すべての SAE は、7 日以内に治験依頼者に報告する必要があります。

   概要レポートは、調査の終了時にicddr,b IRBおよびDGDAに提出されます。 SAEもスポンサーに報告されます。

   サンプルサイズの計算と結果:

   この研究の主な結果は、セロコンバージョン率 (抗 Vi 血漿/血清免疫グロブリン G (IgG) 酵素結合免疫吸着アッセイ力価がベースラインの 4 倍に上昇) です。 サンプル サイズの計算では、研究者は、ワクチン接種後 28 日目に参照 (Typbar-TCV) ワクチンとテスト (Typhocon) ワクチンの両方で 85% のセロコンバージョン率を想定しています。 Typhocon ワクチンに有利な 10% ものセロコンバージョン率の差は、10% のマージン (デルタ = 0.10) で依然として非劣性であることを可能にします。 90% の研究検出力と 97.5% の片側信頼水準で非劣性を確認するには、研究者は各アーム (合計 540) について少なくとも 270 人の研究参加者を必要とします。 10% の減少率を見込んで、研究者は合計 600 人の参加者を登録します。