Ikke-mindreverdighetsprøve av lokalt produsert tyfuskonjugatvaksine 'Typhocon' i Bangladesh

En dobbeltblindet, randomisert kontrollert, ikke-inferioritetsstudie av en tyfuskonjugert vaksine, Typhocon (Vi-polysaccharide konjugert til diphtheria toxoid, Vi-DT), produsert av et lokalt selskap, Incepta Vaccine Limited, vil bli utført. Vaksinen vil bli testet blant personer fra 6 måneder til 60 år bosatt i Mirpur-området i Dhaka by. Typbar-TCV (Vi-polysakkarid konjugert til tetanustoksoid, Vi-TT), produsert av Bharat Biotech International Limited vil bli brukt som referansevaksine i denne studien.

Hypotese:

Lokalt produsert tyfuskonjugatvaksine 'Typhocon' er ikke-underordnet når det gjelder sikkerhet og immunogenisitet blant sunn bangladeshisk befolkning sammenlignet med 'Typbar-TCV'.

Mål:

1. For å evaluere og sammenligne sikkerheten til lokalt produsert 'Typhocon' med 'Typbar-TCV'.

2. For å evaluere og sammenligne immunogenisiteten til 'Typhocon' med 'Typbar-TCV' i sunn befolkning i Bangladesh.

   Antall deltakere for påmelding:

   Aldersgruppe Testvaksine Referansevaksine 18-60 år 75 75 6-17 år 75 75 2-5 år 75 75 6-23 måneder 75 75 Totalt 300 300

   Studieaktiviteter:

   Screening og kvalifikasjonsvurdering:

   Feltpersonell vil besøke forskjellige husholdninger i Mirpur-området og informere tilsynelatende friske og kvalifiserte deltakere om studien. De vil invitere dem til Mirpur feltklinikk for å bli inkludert som deltakere i studien. Dersom det er avtalt, innhentes skriftlig samtykke fra deltakerne på feltklinikken. Blodprøver vil bli tatt for å utføre klinisk kjemi (fullstendig blodtelling med differensial for hvitt blodtelling, hemoglobin, absolutt nøytrofiltall, blodplateantall, serumalanintransaminase, serumkreatinin). Deltakere med avvik i screening av hematologiske og biokjemiske tester vil bli ekskludert for vaksinasjon. Etter screening vil den kvalifiserte deltakeren bli registrert for vaksinasjon etter matching med inklusjons- og eksklusjonskriterier. En studie-ID vil bli gitt til hver deltaker så snart informert skriftlig samtykke er innhentet.

   Informert samtykke:

   Deltakerne/foreldrene/foresatte må personlig signere og datere den siste godkjente versjonen av skjemaet for informert samtykke før noen prøvespesifikke prosedyrer utføres. Det vil også bli innhentet samtykke fra barn 11-17 år eller eldre for å delta i rettssaken. Samtykke vil bli dokumentert med signatur eller tommelfingeravtrykk på samtykkeskjema. Deltakerne vil lese det informerte samtykket eller det vil bli lest opp for de som ikke er litterære, og de vil bli oppfordret til å stille spørsmål angående studien. Informert samtykke vil bli innhentet fra deltakere som godtar å ta vaksine og gi blod på to tidspunkter i løpet av studieperioden. Signatur (eller tommelavtrykk, hvis analfabeter) av hver av deltakerne vil bli innhentet før de melder seg inn i studien og før enhver studierelatert aktivitet. Et vitne og studiepersonellet som innhenter samtykke må signere og datere i samtykkeerklæringen. Deltakeren vil få en kopi av det signerte samtykkeskjemaet for oppbevaring.

   Dersom det innhentes ny informasjon som ikke er dekket i forslaget om studieproduktet, men som blir tilgjengelig senere og som er relevant for deltakernes vilje til å fortsette i studien, vil utrederen informere IRB om dette i god tid og bruke en revidert skriftlig informert samtykkeskjema. Forslaget vil bli revidert og sendt inn på nytt til RRC og ERC for endringen som deretter vil bli brukt for å innhente tillatelse. Den kliniske studien vil bli overvåket av sponsoren.

   Randomisering:

   Randomiseringen for denne studien vil bli generert ved hjelp av den statistiske programvaren. Hver deltaker vil bli tildelt unik deltaker-ID. Studiemidlene (Typhocon eller Typbar-TCV) vil bli merket av Incepta Vaccine Limited i henhold til randomiseringslisten, og listen vil bli gitt av dem. Randomiseringsarket vil inneholde sekvensielle behandlingsnumre som er unike for hver deltaker.

   Blinding og kodebruddsprosedyrer:

   Dette er en randomisert dobbeltblind studie. Studieetterforskere sammen med studiepersonell involvert i sikkerhetsevaluering og laboratorieanalyser vil bli blindet angående den tildelte behandlingen av deltakeren. Vaksineadministrasjonsteamet vil bli avblindet til behandlingsoppdragslisten. Medlemmene av vaksineadministratorteamet vil ikke være involvert i evalueringen av vaksinesikkerhet og laboratorieanalyser. DSMB vil være ansvarlig for å fjerne blindingen av randomiseringsnummerkodene i tilfelle alvorlige antatte vaksinereaksjoner. Ellers vil ikke kodene bli avslørt før slutten av forsøket og før det datastyrte datasettet har blitt frosset. Hvis intervensjonsoppgaven er avblind, vil alle studiesamarbeidspartnere bli varslet umiddelbart. Hvis det anses nødvendig, vil DSMB-ene anbefale avblinding til IRB og kontakte studiestatistikeren som er ansvarlig for å gi informasjon om vaksinen mottatt av den aktuelle personen.

   Vaksinasjon av deltakere:

   Potensielle deltakere vil delta på vaksinasjonsstedet. Ved ankomst vil inkluderings-/ekskluderingskriterier bli vurdert, og skriftlig informert samtykke/samtykke vil formelt innhentes med deltakeren/forelderen/foresatte til deltakeren. Deltakeren vil da bli vaksinert, og det vil bli tatt blodprøve for immunologisk analyse før vaksinasjon. Alle detaljer vil bli registrert i CRF. Basert på randomiseringen vil den aktuelle vaksinen bli administrert av et opplært medlem av studieteamet. Vaksinasjonsstedet (høyre eller venstre arm eller lår) vil bli registrert.

   Undersøkelsesprodukt:

   Testvaksine: Typhocon (Incepta Vaccine Limited) Referansevaksine: Typbar-TCV (Bharat Biotech International Limited)

   Dosering og administrasjon:

   For barn og voksne vil samme dose (0,5 ml) av vaksine i ferdigfylt sprøyte gis intramuskulært på dag 0.

   Besøk 1: Dag -7 til -2 Screening:

   Følgende prosedyrer vil bli fulgt etter å ha innhentet informert samtykke fra deltakerne for å avgjøre om de er kvalifisert for å delta i studien. Ved screeningbesøkene vil det utpekte studiepersonellet gi en detaljert beskrivelse av studiemålene til deltakeren og også beskrive krav til studiedeltakelse, potensielle helserisikoer og fordeler forbundet med studiedeltakelse.

   1. Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet og eventuelle gjenværende spørsmål som deltakeren måtte ha vil bli bedt om/diskutert.
   2. Et deltaker-ID-nummer vil bli tildelt når det studiespesifikke samtykkeskjemaet er signert.
   3. Demografisk informasjon vil bli innhentet.
   4. Vitale tegn (blodtrykk, puls, respirasjonsfrekvens og temperatur) vil bli registrert.
   5. Sykehistorie vil bli innhentet og en grundig fysisk undersøkelse vil bli utført av en lege. I tillegg vil medisinsk historie bli tatt grundig av studielegen fra kvinnen i fertil alder for å fullstendig utelukke sannsynligheten for graviditet under screening og før vaksinasjon. Kvinner som er gift og bor sammen med en partner må godta å bruke en pålitelig prevensjonsmetode for å forhindre graviditet inntil endelig oppfølging etter vaksinasjon. Men avholdenhet er også akseptabelt.
   6. Kriterier for inkludering/ekskludering gjennomgås for å avgjøre kvalifikasjoner for påmelding, inkludert medisiner brukt de siste 30 dagene.
   7. Kvinner med fruktbar alder, vil en urinpeilepinnesgraviditetstest bli utført og verifisert som negativ før flebotomi.
   8. Blodprøver (3-10 ml) vil bli samlet for fullstendig blodtelling (CBC) med differensial for antall hvite blodlegemer (WBC), hemoglobin (Hg), absolutt antall nøytrofiler (ANC), antall blodplater, serumalanintransaminase (ALT), serum Kreatinin for screening av deltakere for å melde seg på studien. Plasma/serum vil bli separert fra blod for å bestemme anti-Vi-IgG antistoffrespons for vaksinerte.

   Besøk-2: Dag: 0 Påmelding og vaksinasjon:

   1. Klinisk evaluering og kvalifikasjonskriterier vil bli vurdert av studielegen for å bestemme kvalifikasjonen for påmelding, inkludert medisiner. Vitale tegn (blodtrykk, puls, respirasjonsfrekvens og temperatur) vil bli registrert.
   2. Kvinner med fertil alder, vil en urinpeilepinnesgraviditetstest bli utført og verifisert som negativ før vaksinasjon.
   3. Studiemiddelet (Typhocon eller Typbar-TCV) vil bli gitt til deltakeren intramuskulært i henhold til randomiseringen.
   4. Deltakerne vil bli observert i 30 minutter for etterspurte reaktogenisitetssymptomer.
   5. Vitale tegn (blodtrykk, puls, respirasjonsfrekvens og temperatur) vil bli kontrollert minst 30 minutter etter dosering.
   6. Hver deltaker vil bli utstyrt med et minnehjelpemiddel for å registrere etterspurte symptomer på daglig basis gjennom dag 7. Deltakerne vil bli opplært til å registrere temperatur og eventuelle symptomer på minnehjelpemidlet.
   7. Studiepersonell vil instruere deltakeren om fortsatt vurdering av hans/hennes helse og behov for å kontakte studiepersonell (a) for oppfølging av spesifikke AE, (b) hvis systemiske symptomer forverres eller ikke forsvinner, og (c) hvis andre AEer skje.
   8. Deltakerne vil bli bedt om å ta med hukommelseshjelpen til neste planlagte klinikkbesøk.
   9. Neste besøk for dag 7 vil bli instruert. Vaksinen vil bli administrert av en utdannet studiesykepleier. Under vaksinasjon vil et team av utdannede leger, sykepleiere og medisinske teknologer være tilgjengelig på vaksinasjonsstedene for å håndtere alle nødsituasjoner inkludert anafylaksi. For å håndtere anafylaksi vil førstelinje- og andrelinjeutstyr være tilgjengelig hver gang en vaksine gis på vaksinasjonsstedene. Disse vil bli fysisk separert i to separate bokser. Begge boksene vil være tydelig merket og holdt sammen.

   Det essensielle førstelinjeutstyret skal brukes av enhver medarbeider som er opplært i anafylaksi og grunnleggende livsstøtte. Den inkluderer følgende:

   • Adrenalin: minst 2 x 1 ml hetteglass på 1:1000 (1 mg/ml)
   • Filternåler
   • 1 ml sprøyter
   • Nåler for IM-injeksjon: 25 mm (23G) er passende
   • Bomull/gasbind
   • Lommemasker (ansiktsmasker) for BLS
   • Pediatriske og voksne størrelser
   • Kopi av behandlingsalgoritme
   • Kopi av adrenalindoseringstabell
   • Liste over nødnummer

   Det essensielle andrelinjeutstyret skal kun brukes av opplært medisinsk personell, for eksempel leger. Den inkluderer følgende:

   • Selvoppblåsende gjenopplivningspose (som en del av et pose-ventil-maskesystem)
   • 500ml for spedbarn opp til rundt 2 år
   • 1600ml - 2000ml for eldre barn
   • Masker som er kompatible med veske
   • Inkluder 3 til 4 størrelser, passende størrelser for spedbarn til voksne
   • Klorfenamin: injeksjonsvæske, oppløsning, minimum 10 mg
   • For eksempel 1 x 1 ml hetteglass med 10 mg/ml løsning
   • Hydrokortison: injeksjonsvæske, minimum 200, for eksempel 2 x 1 ml hetteglass med 100 mg/ml oppløsning
   • Salbutamol: tørrpulverinhalator, 100 mikrogram per dose
   • Avstandsstykke for bruk med inhalator
   • Filternåler
   • 1 ml sprøyter
   • 5 ml sprøyter
   • Nåler for IM-injeksjon: 25 mm er passende
   • Bomull/gasbind
   • Kopi av avansert (andre linje) behandlingsalgoritme
   • Kopi av legemiddeldoseringstabeller
   • Liste over nødnummer

   Besøk-3: Dag: 7 (+3) Innsamling av minnehjelp:

   Etterforskerne vil samle inn foreldre/verge-rapportert informasjon om uønskede hendelser etter immunisering (AEFI). Etterforskerne vil oppfordre foreldrene/foresatte til å besøke feltklinikken hvis noen uønskede hendelser inntreffer utenom planbesøket.

   Besøk-4: Dag: 28 (+7) Oppfølging:

   1. Deltakerne vil besøke feltklinikken for klinisk evaluering.
   2. Blodprøver (3-10 ml) vil bli samlet for fullstendig blodtelling (CBC) med differensial for antall hvite blodlegemer (WBC), hemoglobin (Hg), absolutt antall nøytrofiler (ANC), antall blodplater, serumalanintransaminase (ALT), serum Kreatinin for klinisk kjemi. Plasma/serum vil bli separert fra blod for å bestemme anti-Vi-IgG antistoffrespons for vaksinerte.

   Besøk-5: Dag: 90 (±7) Oppfølging:

   Deltakeren kommer til Mirpur feltklinikk og fysisk undersøkelse med vitaltegn (blodtrykk, respirasjonsfrekvens, puls og temperatur) vil bli utført.

   Laboratorieanalyse:

   Blodprøver vil bli transportert til laboratoriet for å behandles og lagres av opplært studiepersonell, i samsvar med standard operasjonsprosedyrer (SOP). Plasmaet/serumet vil bli lagret og brukt til å måle den induserte immunresponsen hos de vaksinerte. Den primære laboratorieteknikken som utføres vil være anti-Vi antistoff ELISA utført på den ekstraherte plasmaprøven, ved bruk av en kommersielt tilgjengelig analyse (VaccZyme, The Binding Site). Denne analysen vil bli utført i henhold til produsentens instruksjoner.

   Undersøkende legemiddel (IMP):

   IMP-beskrivelse Testvaksine

   Tyfus Vi polysakkarid-difteritoksoid konjugatvaksine (Vi-DT). Handelsnavn: Typhocon®, Incepta Vaccine Ltd.

   Hver 0,5 ml vaksinedose inneholder:

   • Renset tyfuskonjugat Bulk: 25 µg
   • Natriumklorid: 8,7 mg
   • Dinatriumhydrogenfosfatheptahydrat: 2,34 mg
   • Natriumdihydrogenfosfatmonohydrat: 0,23 mg

   Referansevaksine

   Vi polysakkarid-stivkrampetoksoid konjugatvaksine (Vi-TCV). Handelsnavn: Typbar-TCV®, Bharat-Biotech International Limited.

   Hver 0,5 ml vaksinedose inneholder:

   • Renset Vi-Capsular polysakkarid av S. Typhi Ty2 konjugert til Tetanus Toxoid 25 µg
   • Natriumklorid 4,5 mg
   • Vann til injeksjon q.s. til 0,5 ml

   Vaksinen er pakket som en ferdigfylt sprøyte og styrken er 25 µg/0,5 ml. Det vil bli administrert som en intramuskulær injeksjon i antero-laterale låret for yngre barn, eller overarmen for eldre barn, i henhold til lokale protokoller.

   Forsyning:

   Både test (Typhocon) og referanse (Typbar-TCV) vaksiner vil bli levert av Incepta vaccine limited.

   Oppbevaring:

   Vaksinene vil bli lagret ved 2o til 8o C (35 o til 46 o F) i et temperaturovervåket kjølerom ved icddr,b, når de ikke er i bruk for de daglige aktivitetene. Vaksinene vil oppbevares i temperaturovervåkede kjøleskap eller kjølebokser når de er i bruk for dagens aktiviteter. Hvert hetteglass vil være merket med en "vaksineflaskemonitor"; en temperaturfølsom prikk som gir en indikasjon på den kumulative varmen som hetteglasset har blitt utsatt for. Den advarer sluttbrukeren når eksponering for varme sannsynligvis har degradert vaksinen utover et akseptabelt nivå og ikke bør brukes.

   Ansvar for prøvebehandlingen:

   Vaksinene vil bli sendt til et sentralt lager i icddr,b. De vil deretter bli transportert og distribuert til vaksinestedet mens kjølekjeden opprettholdes (med sikte på temperatur mellom 2-8oC).

   Antall doser av studievaksiner som mottas, brukes og kastes vil bli dokumentert daglig under forsøket og sjekket ukentlig.

   Prosedyrer for registrering av uønskede hendelser

   Fra vaksinasjon til og med dag 7:

   Alle uønskede hendelser relatert til vaksinasjon, som bedømt av en medisinsk kvalifisert etterforsker, som oppstår i løpet av de første 7 dagene etter vaksinasjon som observeres av studieteamet/etterforskeren eller rapporteres av deltakernes foreldre/foresatte, vil bli registrert på CRF. Informasjonen vil bli samlet inn både passivt og aktivt. Foreldre til deltakere som ikke er med i denne undergruppen vil bli oppfordret til å gå til 'Bivirkningsovervåkingscellen' ved Mirpur feltklinikk som vil ha en lege på vakt 24 timer i døgnet for bivirkningsovervåking gjennom hele vaksinasjonsperioden + 7 dager .

   Følgende informasjon vil bli registrert: beskrivelse, startdato og sluttdato, alvorlighetsgrad, vurdering av slektskap med utprøvde medisiner og tiltak som er iverksatt. Oppfølgingsinformasjon bør gis etter behov.

   Alvorlighetsgraden av hendelsene vil bli vurdert på følgende skala: 1 = mild, 2 = moderat, 3 = alvorlig.

   Alle alvorlige uønskede hendelser (SAE) observert av etterforskeren, medlemmer av studieteamet eller rapportert av forelder/foresatte vil bli registrert på CRF.

   Følgende informasjon vil bli registrert: beskrivelse, startdato og sluttdato, alvorlighetsgrad, vurdering av tilknytning til utprøvde medisiner, annet mistenkt medikament eller utstyr og tiltak som er iverksatt. Oppfølgingsinformasjon bør gis etter behov.

   Gjennom hele studieperioden:

   Alvorlige uønskede hendelser (SAE), som bedømt av en medisinsk kvalifisert etterforsker, observert av etterforskeren, medlemmer av studieteamet eller rapportert av forelder/verge, vil bli registrert på CRF.

   Følgende informasjon vil bli registrert: beskrivelse, startdato og sluttdato, alvorlighetsgrad, vurdering av slektskap med utprøvde medisiner og tiltak som er iverksatt. Oppfølgingsinformasjon bør gis etter behov.

   All dødelighet som oppstår i løpet av forsøket vil bli registrert i CRF og undersøkt av medisinsk kvalifisert prøvepersonell.

   Alle SAE-er registrert i CRF-ene, i løpet av studiens varighet, fra første vaksinasjon til utprøvingen er fullført, vil bli fulgt av en medisinsk kvalifisert etterforsker, enten til oppløsning, eller til hendelsen anses som stabil.

   Rapporteringsprosedyrer for alvorlige uønskede hendelser:

   For denne studien vil skjemaer bli brukt for å rapportere alle SAE som oppstår under denne studien.

   Alle SAE-er som oppstår i løpet av de første 30 dagene, etter administrering av vaksine, og deretter bare SAR-er som forekommer frem til slutten av forsøket, vil bli rapportert til Data Safety Monitoring Board (DSMB), Generaldirektoratet for Drug Administration (DGDA), PI og de andre etterforskerne innen 24 timer etter at Site Study Team ble oppmerksomme på hendelsen. Et mer detaljert rapportskjema vil fylles ut under medisinsk oppfølging, og sendes innen kortest mulig tid etter den første rapporten, til alle parter nevnt ovenfor. Ytterligere og ytterligere etterspurt informasjon (oppfølging eller korrigeringer av den opprinnelige saken) vil bli beskrevet i påfølgende sikkerhetsrapportskjemaer. Alle SAE-er må rapporteres til prøvesponsoren innen 7 dager.

   Sammendragsrapporter vil bli sendt til icddr,b IRB og DGDA på slutten av studien. SAEs vil også bli rapportert til sponsoren.

   Prøvestørrelsesberegning og utfall:

   Primært resultat av denne studien er serokonversjonshastigheten (4 ganger økning av anti-Vi plasma/serum immunoglobulin G (IgG) enzym-koblede immunosorbent assay titere over baseline). For prøvestørrelsesberegningen antar etterforskerne 85 % serokonversjonsrater for både referanse (Typbar-TCV) og test (Typhocon) vaksiner på dag 28 etter vaksinasjon. Forskjellen i serokonversjonsrater så stor som 10 % i favør av Typhocon-vaksine vil fortsatt tillate å være ikke-underordnet ved 10 % margin (delta = 0,10). For å bekrefte ikke-underlegenhet med 90 % studiekraft og et ensidig konfidensnivå på 97,5 %, vil etterforskerne trenge minst 270 studiedeltakere for hver arm (totalt 540). I påvente av 10 % avgang, vil etterforskerne registrere totalt 600 deltakere.