Испытание не меньшей эффективности местной брюшнотифозной конъюгированной вакцины Typhocon в Бангладеш

Будет проведено двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование не меньшей эффективности конъюгированной брюшнотифозной вакцины Typhocon (Vi-полисахарид, конъюгированный с дифтерийным анатоксином, Vi-DT), производимого местной компанией Incepta Vaccine Limited. Вакцина будет испытана среди лиц в возрасте от 6 месяцев до 60 лет, проживающих в районе Мирпур города Дакка. Typbar-TCV (Vi-полисахарид, конъюгированный со столбнячным анатоксином, Vi-TT), производимый Bharat Biotech International Limited, будет использоваться в качестве эталонной вакцины в этом исследовании.

Гипотеза:

Конъюгированная брюшнотифозная вакцина местного производства «Тифокон» не уступает по безопасности и иммуногенности среди здорового населения Бангладеш вакцине «Типбар-TCV».

Цели:

1. Оценить и сравнить безопасность «Тифокона» местного производства с «Типбар-TCV».

2. Оценить и сравнить иммуногенность «Тифокона» с «Типбар-TCV» у здорового населения Бангладеш.

   Количество участников для зачисления:

   Возрастная группа Тестовая вакцина Референтная вакцина 18–60 лет 75 75 6–17 лет 75 75 2–5 лет 75 75 6–23 месяца 75 75 Всего 300 300

   Учебная деятельность:

   Скрининг и оценка приемлемости:

   Исследовательский полевой персонал посетит различные домохозяйства в районе Мирпур и проинформирует относительно здоровых и подходящих участников об исследовании. Они пригласят их в полевую клинику Мирпур для участия в исследовании. В случае согласия от участников в полевой клинике будет получено письменное согласие. Образцы крови будут собраны для проведения клинической биохимии (общий анализ крови с дифференциалом для лейкоцитов, гемоглобина, абсолютного количества нейтрофилов, количества тромбоцитов, сывороточной аланинтрансаминазы, сывороточного креатинина). Участники с отклонениями в скрининговых гематологических и биохимических анализах будут исключены из вакцинации. После скрининга подходящий участник будет зачислен на вакцинацию после соответствия критериям включения и исключения. Идентификационный номер исследования будет предоставлен каждому участнику после получения информированного письменного согласия.

   Информированное согласие:

   Участники/родители/опекуны должны лично подписать последнюю утвержденную версию формы информированного согласия и поставить дату до выполнения каких-либо конкретных процедур исследования. Согласие также будет запрошено у детей в возрасте 11-17 лет и старше для участия в испытании. Согласие будет подтверждено подписью или отпечатком большого пальца на формах согласия. Участники прочитают информированное согласие или его зачитают неграмотным, и им будет предложено задавать вопросы, касающиеся исследования. Информированное согласие будет получено от участников, которые согласны принять вакцину и сдать кровь в два временных момента в течение периода исследования. Подпись (или отпечаток пальца, если он неграмотен) каждого из участников будет получена до их регистрации в исследовании и до любой деятельности, связанной с исследованием. Свидетель и исследовательский персонал, получивший согласие, должны подписать и поставить дату в форме информированного согласия. Участнику будет предоставлена ​​копия подписанной формы согласия для их хранения.

   Если получена новая информация, которая не включена в заявку на исследуемый продукт, но становится доступной позже и имеет отношение к готовности участников продолжать участие в исследовании, исследователь своевременно информирует об этом ЭСО и использует пересмотренная форма письменного информированного согласия. Предложение будет пересмотрено и повторно представлено в RRC и ERC для внесения поправок, которые затем будут использованы для получения разрешения. Клиническое исследование будет контролироваться спонсором.

   Рандомизация:

   Рандомизация для этого исследования будет произведена с использованием статистического программного обеспечения. Каждому участнику будет присвоен уникальный идентификатор участника. Агенты исследования (Typhocon или Typbar-TCV) будут маркированы Incepta Vaccine Limited в соответствии со списком рандомизации, и этот список будет предоставлен ими. Лист рандомизации будет содержать последовательные номера процедур, уникальные для каждого участника.

   Процедуры ослепления и взлома кода:

   Это рандомизированное двойное слепое исследование. Исследователи исследования вместе с персоналом исследования, участвующим в оценке безопасности и лабораторных анализах, не будут осведомлены о назначенном лечении участника. Команда, проводящая вакцинацию, не будет засекречена в отношении списка назначений лечения. Члены группы администраторов вакцин не будут участвовать в оценке безопасности вакцин и лабораторных анализах. DSMB будет нести ответственность за раскрытие кодов номеров рандомизации в случае серьезных предполагаемых реакций на вакцину. В противном случае коды не будут раскрыты до окончания судебного разбирательства и до тех пор, пока компьютеризированный набор данных не будет заморожен. Если задание по вмешательству не является слепым, все соавторы исследования будут немедленно уведомлены. Если это будет сочтено необходимым, DSMB порекомендует IRB снять ослепление и свяжется со статистиком исследования, ответственным за предоставление информации о вакцине, полученной данным лицом.

   Вакцинация участников:

   Потенциальные участники посетят место вакцинации. По прибытии будут оцениваться критерии включения/исключения, и у участников/родителей/опекунов участника будет официально получено письменное информированное согласие/согласие. Затем участник будет вакцинирован, и перед вакцинацией будет взят образец крови для иммунологического анализа. Все детали будут записаны в CRF. На основании рандомизации соответствующая вакцина будет вводиться обученным членом исследовательской группы. Место вакцинации (правая или левая рука или бедро) будет записано.

   Исследовательский продукт:

   Тестовая вакцина: Typhocon (Incepta Vaccine Limited) Эталонная вакцина: Typbar-TCV (Bharat Biotech International Limited)

   Дозировка и администрирование:

   Для детей и взрослых одна и та же доза (0,5 мл) вакцины в предварительно заполненном шприце будет вводиться внутримышечно в день 0.

   Визит 1: День от -7 до -2 Скрининг:

   Следующие процедуры будут выполняться после получения информированного согласия от участников для определения права на участие в исследовании. Во время скринингового визита назначенный исследовательский персонал предоставит участнику подробное описание целей исследования, а также опишет требования к участию в исследовании, потенциальные риски для здоровья и преимущества, связанные с участием в исследовании.

   1. Будет получено письменное информированное согласие, и любые оставшиеся вопросы, которые могут возникнуть у участника, будут запрошены/обсуждены.
   2. Идентификационный номер участника будет присвоен после подписания формы согласия на конкретное исследование.
   3. Будет получена демографическая информация.
   4. Будут записаны основные показатели жизнедеятельности (артериальное давление, частота пульса, частота дыхания и температура).
   5. Будет получена история болезни, и врач проведет тщательный медицинский осмотр. Кроме того, врач-исследователь будет тщательно собирать анамнез у женщины детородного возраста, чтобы полностью исключить вероятность беременности во время скрининга и до вакцинации. Женщины, состоящие в браке и проживающие с партнером, должны дать согласие на использование надежного метода контрацепции для предотвращения беременности до окончательного наблюдения после вакцинации. Однако допустимо и воздержание.
   6. Критерии включения/исключения пересматриваются для определения квалификации для зачисления, включая лекарства, которые использовались в течение последних 30 дней.
   7. Женщинам с детородным потенциалом перед флеботомией будет проведен тест на беременность с помощью полоски мочи, который будет подтвержден как отрицательный.
   8. Образцы крови (3-10 мл) будут взяты для общего анализа крови (CBC) с дифференциалом для лейкоцитов (WBC), гемоглобина (Hg), абсолютного количества нейтрофилов (ANC), количества тромбоцитов, сыворотки, аланинтрансаминазы (ALT), сыворотки. Креатинин для скрининга участников для включения в исследование. Плазма/сыворотка будет отделена от крови для определения ответа антител против Vi-IgG у вакцинированных.

   Визит-2: День: 0 Регистрация и вакцинация:

   1. Клиническая оценка и критерии приемлемости будут рассмотрены врачом-исследователем для определения квалификации для включения, включая лекарства. Будут записаны основные показатели жизнедеятельности (артериальное давление, частота пульса, частота дыхания и температура).
   2. Женщинам с детородным потенциалом перед вакцинацией будет проведен тест на беременность с помощью полоски мочи, и он будет подтвержден как отрицательный.
   3. Исследуемый агент (Typhocon или Typbar-TCV) будет вводиться участнику внутримышечно в соответствии с рандомизацией.
   4. За участниками будут наблюдать в течение 30 минут на наличие требуемых симптомов реактогенности.
   5. Жизненно важные признаки (артериальное давление, частота пульса, частота дыхания и температура) будут проверяться не менее чем через 30 минут после введения дозы.
   6. Каждому участнику будет предоставлено запоминающее устройство для ежедневной записи требуемых симптомов в течение 7-го дня. Участники будут обучены записывать температуру и любые симптомы в запоминающее устройство.
   7. Персонал исследования проинструктирует участника о продолжении оценки его/ее здоровья и необходимости связаться с персоналом исследования (а) для последующего наблюдения за конкретными НЯ, (б) если системные симптомы ухудшаются или не проходят, и (в) если другие НЯ происходить.
   8. Участники будут проинструктированы принести памятное средство к следующему запланированному визиту в клинику.
   9. Следующий визит на 7-й день будет проинструктирован. Вакцину вводит обученная медсестра-исследователь. Во время вакцинации в пунктах вакцинации будет находиться группа обученных врачей, медсестер и медицинских технологов, которые будут действовать во всех чрезвычайных ситуациях, включая анафилаксию. Для борьбы с анафилаксией оборудование первого и второго ряда будет доступно всякий раз, когда вакцина будет вводиться в пунктах вакцинации. Они будут физически разделены на две отдельные коробки. Обе коробки будут четко промаркированы и храниться вместе.

   Необходимое оборудование первой линии должно использоваться любым сотрудником, прошедшим обучение по анафилаксии и основам жизнеобеспечения. Он включает в себя следующее:

   • Адреналин: не менее 2 флаконов по 1 мл 1:1000 (1 мг/мл)
   • Иглы для фильтров
   • 1мл шприцы
   • Иглы для внутримышечных инъекций: подходят 25 мм (23G).
   • Вата/марля
   • Карманные маски (лицевые маски) для BLS
   • Детские и взрослые размеры
   • Копия алгоритма лечения
   • Копия таблицы доз адреналина
   • Список экстренных контактных телефонов

   Необходимое оборудование второго ряда должно использоваться только обученным медицинским персоналом, например врачами. Он включает в себя следующее:

   • Самонадувающийся реанимационный мешок (в составе системы мешок-клапан-маска)
   • 500 мл для детей до 2 лет
   • 1600 мл - 2000 мл для детей старшего возраста
   • Маски совместимые с сумкой
   • Включите от 3 до 4 размеров, подходящих размеров для младенцев и взрослых.
   • Хлорфенамин: раствор для инъекций, минимум 10 мг.
   • Например, 1 флакон по 1 мл с раствором 10 мг/мл.
   • Гидрокортизон: раствор для инъекций, минимум 200. Например, 2 флакона по 1 мл с раствором 100 мг/мл.
   • Сальбутамол: ингалятор с сухим порошком, 100 мкг на дозу
   • Спейсер для использования с ингалятором
   • Иглы для фильтров
   • 1мл шприцы
   • шприцы 5мл
   • Иглы для внутримышечных инъекций: подходят 25 мм.
   • Вата/марля
   • Копия расширенного (второго ряда) алгоритма лечения
   • Копия таблиц дозировок лекарств
   • Список экстренных контактных телефонов

   Визит-3: День: 7 (+3) Сбор памяти:

   Исследователи будут собирать сообщаемую родителями/опекунами информацию о нежелательных явлениях после иммунизации (НППИ). Исследователи будут рекомендовать родителям/опекунам посетить выездную клинику, если произойдет какое-либо неблагоприятное событие, помимо запланированного визита.

   Визит-4: День: 28 (+7) Последующее наблюдение:

   1. Участники посетят полевую клинику для клинической оценки.
   2. Образцы крови (3-10 мл) будут взяты для общего анализа крови (CBC) с дифференциалом для лейкоцитов (WBC), гемоглобина (Hg), абсолютного количества нейтрофилов (ANC), количества тромбоцитов, сыворотки, аланинтрансаминазы (ALT), сыворотки. Креатинин для клинической химии. Плазма/сыворотка будет отделена от крови для определения ответа антител против Vi-IgG у вакцинированных.

   Визит-5: День: 90 (±7) Последующее наблюдение:

   Участник прибудет в клинику Мирпур Филд, где будет проведен медицинский осмотр с жизненно важными показателями (артериальное давление, частота дыхания, частота пульса и температура).

   Лабораторный анализ:

   Образцы крови будут доставлены в лабораторию для обработки и хранения обученным исследовательским персоналом в соответствии со стандартными операционными процедурами (СОП). Плазма/сыворотка будет храниться и использоваться для измерения индуцированного иммунного ответа у вакцинированных. Основным выполняемым лабораторным методом будет ИФА антител к Vi, который проводится на извлеченном образце плазмы с использованием коммерчески доступного анализа (VaccZyme, The Binding Site). Этот анализ будет проводиться в соответствии с инструкциями производителя.

   Исследуемый лекарственный продукт (ИЛП):

   Описание ИМП Тестовая вакцина

   Конъюгированная вакцина против брюшного тифа Vi полисахарид-дифтерийный анатоксин (Vi-DT). Торговое название: Тайфокон®, Incepta Vaccine Ltd.

   Каждая доза вакцины 0,5 мл содержит:

   • Очищенная масса конъюгата брюшнотифозного тифа: 25 мкг
   • Хлорид натрия: 8,7 мг
   • Гептагидрат гидрофосфата натрия: 2,34 мг
   • Моногидрат дигидрофосфата натрия: 0,23 мг

   Эталонная вакцина

   Конъюгированная вакцина против столбнячного анатоксина и полисахарида Vi (Vi-TCV). Торговое название: Typbar-TCV®, Bharat-Biotech International Limited.

   Каждая доза вакцины 0,5 мл содержит:

   • Очищенный Vi-капсулярный полисахарид S. Typhi Ty2, конъюгированный со столбнячным анатоксином 25 мкг
   • хлорид натрия 4,5 мг
   • Вода для инъекций q.s. до 0,5мл

   Вакцина упакована в виде предварительно заполненного шприца, а концентрация составляет 25 мкг/0,5 мл. Он будет вводиться в виде внутримышечной инъекции в переднебоковую часть бедра для детей младшего возраста или в плечо для детей старшего возраста в соответствии с местными протоколами.

   Поставлять:

   Как тестовые (Typhocon), так и эталонные (Typbar-TCV) вакцины будут предоставлены Incepta вакциной лимитед.

   Хранилище:

   Вакцины будут храниться при температуре от 2° до 8° C (от 35° до 46° F) в холодильной камере с контролируемой температурой в icddr,b, когда они не используются для повседневной деятельности. Вакцины будут храниться в холодильниках или холодильных камерах с контролируемой температурой, если они используются в течение дня. Каждый флакон будет помечен «монитором флакона с вакциной»; термочувствительная точка, показывающая накопленное тепло, которому подвергалась пробирка. Он предупреждает конечного пользователя, когда воздействие тепла может привести к деградации вакцины выше допустимого уровня и ее не следует использовать.

   Ответственность за пробное лечение:

   Вакцины будут отправлены в центральное хранилище в icddr,b. Затем они будут доставлены и доставлены в место проведения вакцинации с сохранением холодовой цепи (желательно поддерживать температуру в пределах 2–8°C).

   Количество доз исследуемых вакцин, которые были получены, использованы и израсходованы, будет документироваться ежедневно в течение испытания и проверяться еженедельно.

   Процедуры регистрации нежелательных явлений

   От прививки до 7-го дня:

   Все нежелательные явления, связанные с вакцинацией, по оценке квалифицированного медицинского работника, происходящие в течение первых 7 дней после вакцинации, наблюдаемые исследовательской группой/исследователем или сообщаемые родителями/опекунами участников, будут записаны в ИРК. Информация будет собираться как пассивно, так и активно. Родителям участников, не входящих в эту подгруппу, будет предложено обратиться в «Ячейку мониторинга нежелательных явлений» в полевой клинике Мирпур, где круглосуточно дежурит врач для наблюдения за нежелательными явлениями в течение всего периода вакцинации + 7 дней. .

   Будет записана следующая информация: описание, дата начала и дата окончания, тяжесть, оценка связи с исследуемым лекарством и предпринятые действия. Последующая информация должна предоставляться по мере необходимости.

   Тяжесть событий будет оцениваться по следующей шкале: 1 = легкая, 2 = умеренная, 3 = тяжелая.

   Все серьезные нежелательные явления (СНЯ), наблюдаемые исследователем, членами исследовательской группы или о которых сообщили родители/опекуны, будут записаны в ИРК.

   Будет записана следующая информация: описание, дата начала и дата окончания, тяжесть, оценка связи с исследуемым лекарством, другим подозрительным лекарством или устройством и предпринятыми действиями. Последующая информация должна предоставляться по мере необходимости.

   На протяжении всего периода обучения:

   Серьезные нежелательные явления (СНЯ), по оценке квалифицированного медицинского исследователя, наблюдаемые исследователем, членами исследовательской группы или о которых сообщил родитель/опекун, будут зарегистрированы в ИРК.

   Будет записана следующая информация: описание, дата начала и дата окончания, тяжесть, оценка связи с исследуемым лекарством и предпринятые действия. Последующая информация должна предоставляться по мере необходимости.

   Вся смертность, произошедшая в ходе исследования, будет зарегистрирована в CRF и расследована квалифицированным медицинским персоналом.

   Все СНЯ, зарегистрированные в ИРК, на протяжении всего исследования, от первой вакцинации до завершения испытания, будут отслеживаться квалифицированным медицинским исследователем либо до разрешения, либо до тех пор, пока событие не будет считаться стабильным.

   Процедуры сообщения о серьезных нежелательных явлениях:

   Для этого исследования будут использоваться формы для сообщения обо всех СНЯ, возникающих в ходе этого исследования.

   Обо всех СНЯ, возникших в течение первых 30 дней после введения вакцины, а затем только о СНР, возникших до конца испытания, будет сообщено Совету по мониторингу безопасности данных (DSMB), Генеральному управлению по лекарственным средствам (DGDA), PI и другие Исследователи-исследователи в течение 24 часов после того, как Группе по изучению места стало известно о событии. Форма более подробного отчета будет заполнена во время медицинского наблюдения и отправлена ​​в кратчайшие сроки после первоначального отчета всем сторонам, упомянутым выше. Дополнительная и дальнейшая запрошенная информация (последующие действия или исправления в исходном случае) будет подробно изложена в последующих формах отчета о безопасности. Обо всех СНЯ необходимо сообщать спонсору исследования в течение 7 дней.

   Сводные отчеты будут представлены в icddr,b IRB и DGDA в конце исследования. О SAE также будет сообщено спонсору.

   Расчет размера выборки и результат:

   Первичным результатом этого исследования является уровень сероконверсии (4-кратное повышение титров анти-Vi плазменного/сывороточного иммуноглобулина G (IgG) в твердофазном иммуноферментном анализе по сравнению с исходным уровнем). При расчете размера выборки исследователи исходят из того, что на 28-й день после вакцинации частота сероконверсии как для эталонной (Typbar-TCV), так и для тестируемой (Typhocon) вакцин составляет 85%. Разница в показателях сероконверсии, составляющая 10 % в пользу вакцины Typhocon, по-прежнему позволяет не уступать в 10 % (дельта = 0,10). Чтобы подтвердить отсутствие меньшей эффективности с мощностью исследования 90% и односторонним уровнем достоверности 97,5%, исследователям потребуется не менее 270 участников исследования для каждой группы (всего 540). Предвидя уровень отсева 10%, исследователи наберут в общей сложности 600 участников.