Próba równoważności lokalnie produkowanej skoniugowanej szczepionki przeciw durowi brzusznemu „Typhocon” w Bangladeszu

Przeprowadzone zostanie podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane badanie równoważności skoniugowanej szczepionki przeciw durowi brzusznemu, Typhocon (Vi-polisacharyd skoniugowany z anatoksyną błoniczą, Vi-DT), produkowanej przez lokalną firmę Incepta Vaccine Limited. Szczepionka zostanie przetestowana wśród osób w wieku od 6 miesięcy do 60 lat mieszkających w rejonie Mirpur w mieście Dhaka. Typbar-TCV (Vi-polisacharyd skoniugowany z anatoksyną tężcową, Vi-TT), wyprodukowany przez Bharat Biotech International Limited, zostanie użyty jako szczepionka referencyjna w tym badaniu.

Hipoteza:

Lokalnie produkowana skoniugowana szczepionka przeciw durowi brzusznemu „Typhocon” nie jest gorsza pod względem bezpieczeństwa i immunogenności wśród zdrowej populacji Bangladeszu w porównaniu z „Typbar-TCV”.

Cele:

1. Ocena i porównanie bezpieczeństwa lokalnie produkowanego „Typhocon” z „Typbar-TCV”.

2. Ocena i porównanie immunogenności „Typhocon” z „Typbar-TCV” w zdrowej populacji w Bangladeszu.

   Liczba uczestników do zapisów:

   Grupa wiekowa Szczepionka testowa Szczepionka referencyjna 18-60 lat 75 75 6-17 lat 75 75 2-5 lat 75 75 6-23 miesięcy 75 75 Razem 300 300

   Działalność naukowa:

   Kwalifikacja i ocena kwalifikowalności:

   Personel terenowy badania odwiedzi różne gospodarstwa domowe w rejonie Mirpur i udzieli informacji pozornie zdrowym i kwalifikującym się uczestnikom o badaniu. Zaproszą ich do kliniki terenowej Mirpur, aby zostali włączeni jako uczestnicy badania. Jeśli wyrażono zgodę, pisemna zgoda uczestników zostanie uzyskana w klinice terenowej. Próbki krwi będą pobierane w celu przeprowadzenia badań biochemicznych (morfologia z rozmazem na morfologię krwi, hemoglobina, bezwzględna liczba neutrofili, liczba płytek krwi, transaminaza alaninowa w surowicy, kreatynina w surowicy). Uczestnicy z nieprawidłowościami w przesiewowych badaniach hematologicznych i biochemicznych zostaną wykluczeni ze szczepienia. Po badaniu przesiewowym kwalifikujący się uczestnik zostanie zapisany do szczepienia po spełnieniu kryteriów włączenia i wyłączenia. Identyfikator badania zostanie dostarczony każdemu uczestnikowi po uzyskaniu świadomej pisemnej zgody.

   Świadoma zgoda:

   Uczestnicy/rodzice/opiekunowie muszą osobiście podpisać i opatrzyć datą najnowszą zatwierdzoną wersję formularza świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem. Zgoda na udział w badaniu będzie również wymagana od dzieci w wieku 11-17 lat lub starszych. Zgoda zostanie udokumentowana podpisem lub odciskiem palca na formularzach zgody. Uczestnicy zapoznają się ze świadomą zgodą lub taką, która zostanie odczytana osobom niepiśmiennym i zostaną zachęceni do zadawania pytań dotyczących badania. Świadoma zgoda zostanie uzyskana od uczestników, którzy wyrażą zgodę na przyjęcie szczepionki i oddanie krwi w dwóch punktach czasowych w okresie badania. Podpis (lub odcisk kciuka, jeśli jest analfabetą) każdego z uczestników zostanie uzyskany przed włączeniem go do badania i przed jakąkolwiek czynnością związaną z badaniem. Świadek i personel badawczy, który uzyska zgodę, muszą podpisać i opatrzyć datą formularz świadomej zgody. Uczestnik otrzyma kopię podpisanego formularza zgody na ich przechowywanie.

   W przypadku uzyskania nowych informacji, które nie zostały uwzględnione we wniosku dotyczącym badanego produktu, ale staną się dostępne później i są istotne dla chęci uczestników do kontynuowania badania, badacz poinformuje o tym w odpowiednim czasie IRB i użyje poprawiony pisemny formularz świadomej zgody. Propozycja zostanie poprawiona i ponownie przesłana do RRC i ERC w celu wprowadzenia poprawki, która następnie zostanie wykorzystana do uzyskania pozwolenia. Badanie kliniczne będzie monitorowane przez sponsora.

   Randomizacja:

   Randomizacja dla tego badania zostanie wygenerowana przy użyciu oprogramowania statystycznego. Każdemu uczestnikowi zostanie przydzielony unikalny identyfikator uczestnika. Czynniki badawcze (Typhocon lub Typbar-TCV) zostaną oznaczone przez Incepta Vaccine Limited zgodnie z listą randomizacyjną, a lista zostanie przez nich dostarczona. Arkusz randomizacji będzie zawierał kolejne numery leczenia unikalne dla każdego uczestnika.

   Procedury oślepiania i łamania kodów:

   Jest to randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą. Badacze wraz z personelem badawczym zaangażowanym w ocenę bezpieczeństwa i analizę laboratoryjną zostaną zaślepieni w odniesieniu do przypisanego leczenia uczestnika. Zespół odpowiedzialny za podawanie szczepionek nie będzie zaślepiony listą przydziałów do leczenia. Członkowie zespołu administratora szczepionek nie będą zaangażowani w ocenę bezpieczeństwa szczepionek i analizy laboratoryjne. DSMB będzie odpowiedzialne za odślepienie kodów numerów randomizacji w przypadku ciężkich domniemanych reakcji na szczepionkę. W przeciwnym razie kody nie zostaną ujawnione do końca okresu próbnego i do momentu zamrożenia skomputeryzowanego zbioru danych. Jeśli przydział interwencji nie zostanie zaślepiony, wszyscy współpracownicy badania zostaną natychmiast powiadomieni. Jeśli uzna to za konieczne, DSMB zaleci odślepienie IRB i skontaktuje się ze statystykiem badania odpowiedzialnym za dostarczenie informacji na temat szczepionki otrzymanej przez daną osobę.

   Szczepienia uczestników:

   Potencjalni uczestnicy wezmą udział w miejscu szczepień. Po przybyciu zostaną ocenione kryteria włączenia/wyłączenia i formalnie uzyskana zostanie pisemna świadoma zgoda/zgoda z uczestnikami/rodzicami/opiekunami uczestnika. Następnie uczestnik zostanie zaszczepiony, a przed szczepieniem zostanie pobrana próbka krwi do badania immunologicznego. Wszystkie szczegóły zostaną zapisane w CRF. Na podstawie randomizacji odpowiednia szczepionka zostanie podana przez przeszkolonego członka zespołu badawczego. Miejsce szczepienia (prawe lub lewe ramię lub udo) zostanie zapisane.

   Produkt badawczy:

   Szczepionka testowa: Typhocon (Incepta Vaccine Limited) Szczepionka referencyjna: Typbar-TCV (Bharat Biotech International Limited)

   Dawkowanie i sposób podawania:

   Dzieciom i dorosłym taka sama dawka szczepionki (0,5 ml) w ampułko-strzykawce zostanie podana domięśniowo w dniu 0.

   Wizyta 1: Dzień -7 do -2 Badanie przesiewowe:

   Poniższe procedury będą stosowane po uzyskaniu świadomej zgody uczestników w celu ustalenia, czy kwalifikują się do udziału w badaniu. Podczas wizyty przesiewowej wyznaczony personel badawczy przedstawi uczestnikowi szczegółowy opis celów badania, a także opisze wymagania dotyczące udziału w badaniu, potencjalne zagrożenia dla zdrowia i korzyści związane z udziałem w badaniu.

   1. Zostanie uzyskana pisemna świadoma zgoda, a wszelkie pozostałe pytania, które może mieć uczestnik, zostaną poproszone/omówione.
   2. Numer identyfikacyjny uczestnika zostanie nadany po podpisaniu formularza zgody na konkretne badanie.
   3. Zostaną uzyskane informacje demograficzne.
   4. Parametry życiowe (ciśnienie krwi, częstość tętna, częstość oddechów i temperatura) zostaną zarejestrowane.
   5. Zostanie zebrana historia medyczna, a lekarz przeprowadzi dokładne badanie fizykalne. Ponadto lekarz prowadzący badanie dokładnie przeprowadzi wywiad lekarski od kobiety w wieku rozrodczym, aby całkowicie wykluczyć prawdopodobieństwo zajścia w ciążę podczas badania przesiewowego i przed szczepieniem. Kobiety pozostające w związku małżeńskim i mieszkające z partnerem muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży do czasu ostatecznej kontroli po szczepieniu. Jednak abstynencja jest również dopuszczalna.
   6. Kryteria włączenia/wyłączenia są weryfikowane w celu określenia kwalifikacji do włączenia, w tym leków stosowanych w ciągu ostatnich 30 dni.
   7. U kobiet mogących zajść w ciążę przed wykonaniem upuszczania krwi zostanie wykonany test ciążowy z moczu, który zostanie zweryfikowany jako ujemny.
   8. Próbki krwi (3-10 ml) zostaną pobrane do pełnej morfologii krwi (CBC) z rozróżnieniem dla liczby białych krwinek (WBC), hemoglobiny (Hg), bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC), liczby płytek krwi, surowicy transaminazy alaninowej (ALT), surowicy Kreatynina do badań przesiewowych uczestników w celu zapisania się do badania. Osocze/surowica zostaną oddzielone od krwi w celu określenia odpowiedzi przeciwciał anty-Vi-IgG u zaszczepionych.

   Wizyta-2: Dzień: 0 Zapisy i szczepienia:

   1. Ocena kliniczna i kryteria kwalifikacji zostaną zweryfikowane przez lekarza prowadzącego badanie w celu określenia kwalifikacji do włączenia, w tym leków. Parametry życiowe (ciśnienie krwi, częstość tętna, częstość oddechów i temperatura) zostaną zarejestrowane.
   2. U kobiet mogących zajść w ciążę przed szczepieniem zostanie wykonany test ciążowy z moczu, który zostanie zweryfikowany z wynikiem ujemnym.
   3. Badany środek (Typhocon lub Typbar-TCV) zostanie podany uczestnikowi domięśniowo zgodnie z randomizacją.
   4. Uczestnicy będą obserwowani przez 30 minut pod kątem objawów oczekiwanej reaktogenności.
   5. Parametry życiowe (ciśnienie krwi, częstość tętna, częstość oddechów i temperatura) zostaną sprawdzone co najmniej 30 minut po podaniu dawki.
   6. Każdy uczestnik otrzyma urządzenie wspomagające zapamiętywanie w celu codziennego zapisywania żądanych objawów do dnia 7. Uczestnicy zostaną przeszkoleni w zakresie zapisywania temperatury i wszelkich objawów na urządzeniu wspomagającym zapamiętywanie.
   7. Personel badania poinstruuje uczestnika o ciągłej ocenie jego stanu zdrowia i potrzebie skontaktowania się z personelem badania (a) w celu obserwacji określonych AE, (b) jeśli objawy ogólnoustrojowe nasilą się lub nie ustąpią, oraz (c) jeśli inne AE zdarzać się.
   8. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby zabrać ze sobą urządzenie ułatwiające zapamiętywanie na następną zaplanowaną wizytę w klinice.
   9. Zostanie poinstruowana następna wizyta w dniu 7. Szczepionka będzie podawana przez przeszkoloną pielęgniarkę uczestniczącą w badaniu. Podczas szczepień w miejscach szczepień dostępny będzie zespół przeszkolonych lekarzy, pielęgniarek i techników medycznych, którzy będą reagowali we wszystkich nagłych sytuacjach, w tym anafilaksji. Aby poradzić sobie z anafilaksją, sprzęt pierwszej i drugiej linii będzie dostępny za każdym razem, gdy szczepionka będzie podawana w miejscach szczepienia. Zostaną one fizycznie rozdzielone na dwa oddzielne pudełka. Oba pudełka będą wyraźnie oznakowane i przechowywane razem.

   Podstawowy sprzęt pierwszej linii powinien być używany przez każdego członka personelu przeszkolonego w zakresie anafilaksji i podstawowych zabiegów resuscytacyjnych. Obejmuje to:

   • Adrenalina: co najmniej 2 x 1 ml fiolki 1:1000 (1 mg/ml)
   • Igły filtrujące
   • Strzykawki 1 ml
   • Igły do ​​wstrzyknięć domięśniowych: 25 mm (23G) jest odpowiednie
   • Wata/gaza
   • Maski kieszonkowe (maseczki) do BLS
   • Rozmiary dla dzieci i dorosłych
   • Kopia algorytmu leczenia
   • Kopia tabeli dawkowania adrenaliny
   • Lista numerów alarmowych

   Podstawowy sprzęt drugiej linii może być używany wyłącznie przez przeszkolony personel medyczny, taki jak lekarze. Obejmuje to:

   • Samopompujący się worek resuscytacyjny (jako część systemu worek-zastawka-maska)
   • 500 ml dla niemowląt do około 2 lat
   • 1600ml - 2000ml dla starszych dzieci
   • Maski kompatybilne z torbą
   • Dołącz 3 do 4 rozmiarów, odpowiednie rozmiary dla niemowląt i dorosłych
   • Chlorofenamina: roztwór do wstrzykiwań, minimum 10 mg
   • Na przykład 1 x 1 ml fiolka z 10 mg/ml roztworu
   • Hydrokortyzon: roztwór do wstrzykiwań, minimum 200 Na przykład 2 x 1 ml fiolki z 100 mg/ml roztworu
   • Salbutamol: suchy proszek do inhalacji, 100 mikrogramów na dawkę
   • Spacer do użytku z inhalatorem
   • Igły filtrujące
   • Strzykawki 1 ml
   • Strzykawki 5 ml
   • Igły do ​​wstrzyknięć domięśniowych: 25 mm jest odpowiednie
   • Wata/gaza
   • Kopia algorytmu leczenia zaawansowanego (drugiego rzutu).
   • Kopia tabel dawkowania leków
   • Lista numerów alarmowych

   Wizyta-3: Dzień: 7 (+3) Zbiórka na pomoc pamięci:

   Badacze będą zbierać informacje zgłaszane przez rodziców/opiekunów na temat zdarzeń niepożądanych po szczepieniu (AEFI). Badacze będą zachęcać rodziców/opiekunów do wizyty w klinice terenowej, jeśli wystąpi jakiekolwiek zdarzenie niepożądane inne niż planowana wizyta.

   Wizyta-4: Dzień: 28 (+7) Kontynuacja:

   1. Uczestnicy odwiedzą klinikę polową w celu oceny klinicznej.
   2. Próbki krwi (3-10 ml) zostaną pobrane do pełnej morfologii krwi (CBC) z rozróżnieniem dla liczby białych krwinek (WBC), hemoglobiny (Hg), bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC), liczby płytek krwi, surowicy transaminazy alaninowej (ALT), surowicy Kreatynina w chemii klinicznej. Osocze/surowica zostaną oddzielone od krwi w celu określenia odpowiedzi przeciwciał anty-Vi-IgG u zaszczepionych.

   Wizyta-5: Dzień: 90 (±7) Obserwacja:

   Uczestnik zgłosi się do kliniki Mirpur Field, gdzie zostanie przeprowadzone badanie fizykalne z pomiarem parametrów życiowych (ciśnienie krwi, częstość oddechów, tętno i temperatura).

   Test laboratoryjny:

   Próbki krwi będą transportowane do laboratorium, gdzie będą przetwarzane i przechowywane przez przeszkolony personel badawczy, zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi (SOP). Osocze/surowica będą przechowywane i wykorzystywane do pomiaru indukowanej odpowiedzi immunologicznej u szczepionych. Podstawową wykonywaną techniką laboratoryjną będzie test ELISA przeciwciał anty-Vi wykonywany na wyekstrahowanej próbce osocza, przy użyciu dostępnego w handlu testu (VaccZyme, The Binding Site). Ten test zostanie przeprowadzony zgodnie z instrukcjami producenta.

   Badany produkt leczniczy (IMP):

   Opis IMP Szczepionka testowa

   Szczepionka polisacharydowa tyfusu Vi skoniugowana z anatoksyną błoniczą (Vi-DT). Nazwa handlowa: Typhocon®, Incepta Vaccine Ltd.

   Każda dawka szczepionki 0,5 ml zawiera:

   • Masa oczyszczonego koniugatu duru brzusznego: 25 µg
   • Chlorek sodu: 8,7 mg
   • Siedmiowodny wodorofosforan disodowy: 2,34 mg
   • Jednowodny diwodorofosforan sodu: 0,23 mg

   Szczepionka referencyjna

   Vi szczepionka skoniugowana z polisacharydem i anatoksyną tężcową (Vi-TCV). Nazwa handlowa: Typbar-TCV®, Bharat-Biotech International Limited.

   Każda dawka szczepionki 0,5 ml zawiera:

   • Oczyszczony polisacharyd otoczkowy Vi z S. Typhi Ty2 skoniugowany z toksoidem tężcowym 25µg
   • Chlorek sodu 4,5 mg
   • Woda do wstrzykiwań q.s. do 0,5 ml

   Szczepionka jest pakowana jako ampułko-strzykawka o mocy 25 µg/0,5 ml. Będzie podawany we wstrzyknięciu domięśniowym w przednio-boczną część uda u młodszych dzieci lub w ramię u starszych dzieci, zgodnie z lokalnymi protokołami.

   Dostarczać:

   Zarówno szczepionki testowe (Typhocon), jak i referencyjne (Typbar-TCV) będą dostarczane przez firmę Incepta.

   Składowanie:

   Szczepionki będą przechowywane w temperaturze od 2°C do 8°C (35°F do 46°F) w chłodni z monitorowaną temperaturą w icddr,b, gdy nie będą używane do codziennych czynności. Szczepionki będą przechowywane w lodówkach lub chłodniach z monitorowaną temperaturą, gdy będą używane do wykonywania codziennych czynności. Każda fiolka będzie oznaczona etykietą „monitor fiolki ze szczepionką”; wrażliwa na temperaturę kropka, która wskazuje skumulowane ciepło, na działanie którego wystawiona była fiolka. Ostrzega użytkownika końcowego, że wystawienie na działanie ciepła może spowodować degradację szczepionki poza akceptowalny poziom i nie należy go stosować.

   Odpowiedzialność za leczenie próbne:

   Szczepionki zostaną wysłane do centralnego magazynu w icddr,b. Zostaną one następnie przetransportowane i rozesłane do miejsca szczepienia z zachowaniem łańcucha chłodniczego (celem jest osiągnięcie temperatury między 2-8oC).

   Liczba otrzymanych, wykorzystanych i zmarnowanych dawek badanych szczepionek będzie dokumentowana codziennie podczas badania i sprawdzana co tydzień.

   Procedury rejestrowania zdarzeń niepożądanych

   Od szczepienia do dnia 7:

   Wszystkie zdarzenia niepożądane związane ze szczepieniem, ocenione przez wykwalifikowanego medycznie badacza, występujące w ciągu pierwszych 7 dni po szczepieniu, które zostały zaobserwowane przez zespół badawczy/badacza lub zgłoszone przez rodzica/opiekuna uczestnika, zostaną odnotowane w CRF. Informacje będą zbierane zarówno w sposób pasywny, jak i aktywny. Rodzice uczestników spoza tej podgrupy zostaną zachęceni do udania się do „Komórki Monitorowania Zdarzeń Niepożądanych” w klinice terenowej Mirpur, gdzie lekarz będzie dostępny pod telefonem 24 godziny na dobę w celu monitorowania zdarzeń niepożądanych przez cały okres szczepienia + 7 dni .

   Rejestrowane będą następujące informacje: opis, data rozpoczęcia i data zakończenia, nasilenie, ocena powiązania z badanym lekiem oraz podjęte działania. W razie potrzeby należy podać informacje uzupełniające.

   Ciężkość zdarzeń zostanie oceniona w następującej skali: 1 = łagodne, 2 = umiarkowane, 3 = ciężkie.

   Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane (SAE) zaobserwowane przez badacza, członków zespołu badawczego lub zgłoszone przez rodzica/opiekuna zostaną odnotowane w CRF.

   Rejestrowane będą następujące informacje: opis, data rozpoczęcia i data zakończenia, dotkliwość, ocena powiązania z badanym lekiem, innym podejrzanym lekiem lub urządzeniem oraz podjęte działania. W razie potrzeby należy podać informacje uzupełniające.

   Przez cały okres studiów:

   Poważne zdarzenia niepożądane (SAE), ocenione przez wykwalifikowanego medycznie badacza, zaobserwowane przez Badacza, członków zespołu badawczego lub zgłoszone przez rodzica/opiekuna, zostaną odnotowane w CRF.

   Rejestrowane będą następujące informacje: opis, data rozpoczęcia i data zakończenia, nasilenie, ocena powiązania z badanym lekiem oraz podjęte działania. W razie potrzeby należy podać informacje uzupełniające.

   Wszystkie zgony występujące w czasie trwania badania zostaną odnotowane w CRF i zbadane przez wykwalifikowany personel medyczny.

   Wszystkie SAE odnotowane w CRF w czasie trwania badania, od pierwszego szczepienia do zakończenia badania, będą obserwowane przez wykwalifikowanego medycznie badacza do czasu ustąpienia lub uznania zdarzenia za stabilne.

   Procedury zgłaszania poważnych zdarzeń niepożądanych:

   W tym badaniu zostaną wykorzystane formularze do zgłaszania wszystkich SAE występujących podczas tego badania.

   Wszystkie SAE występujące w ciągu pierwszych 30 dni, po podaniu szczepionki, a następnie tylko SAR występujące do końca badania, zostaną zgłoszone do Data Safety Monitoring Board (DSMB), Dyrekcji Generalnej ds. pozostali Badacze w ciągu 24 godzin od chwili, gdy Zespół Badawczy Ośrodka dowiedział się o zdarzeniu. Bardziej szczegółowy formularz zgłoszenia zostanie wypełniony podczas obserwacji medycznej i przesłany w możliwie najkrótszym terminie od zgłoszenia wstępnego do wszystkich podmiotów wymienionych powyżej. Dodatkowe i dalsze wymagane informacje (kontynuacja lub poprawki do pierwotnego przypadku) zostaną wyszczególnione w kolejnych formularzach raportów o bezpieczeństwie. Wszystkie SAE należy zgłosić sponsorowi badania w ciągu 7 dni.

   Raporty podsumowujące zostaną przesłane do icddr,b IRB i DGDA na koniec badania. SAE zostaną również zgłoszone sponsorowi.

   Obliczenie wielkości próby i wynik:

   Podstawowym wynikiem tego badania jest współczynnik serokonwersji (4-krotny wzrost miana anty-Vi w osoczu/surowicy immunoglobuliny G (IgG) w teście immunoenzymatycznym w stosunku do linii podstawowej). W celu obliczenia wielkości próby badacze przyjęli 85% współczynniki serokonwersji zarówno dla szczepionek referencyjnych (Typbar-TCV), jak i testowych (Typhocon) w 28. dniu po szczepieniu. Różnica współczynników serokonwersji wynosząca nawet 10% na korzyść szczepionki Typhocon nadal pozwalałaby na uzyskanie równoważności przy 10% marginesie (delta = 0,10). Aby potwierdzić równoważność z 90% mocą badania i jednostronnym poziomem ufności 97,5%, badacze będą potrzebować co najmniej 270 uczestników badania dla każdej grupy (łącznie 540). Przewidując wskaźnik utraty 10%, badacze zarejestrują łącznie 600 uczestników.