Icke-underlägsenhetsförsök med lokalt tillverkat tyfuskonjugatvaccin "Typhocon" i Bangladesh

En dubbelblindad, randomiserad, kontrollerad, non-inferioritetsprövning av ett tyfuskonjugatvaccin, Typhocon (Vi-polysackarid konjugerad till difteritoxoid, Vi-DT), tillverkad av ett lokalt företag, Incepta Vaccine Limited, kommer att genomföras. Vaccinet kommer att testas bland individer från 6 månader till 60 år som bor i Mirpur-området i staden Dhaka. Typbar-TCV (Vi-polysackarid konjugerad till stelkrampstoxoid, Vi-TT), tillverkad av Bharat Biotech International Limited kommer att användas som referensvaccin i denna studie.

Hypotes:

Lokalt producerat tyfuskonjugatvaccin 'Typhocon' är inte sämre vad gäller säkerhet och immunogenicitet bland friska Bangladeshiska befolkningar jämfört med 'Typbar-TCV'.

Mål:

1. Att utvärdera och jämföra säkerheten för lokalt producerad 'Typhocon' med 'Typbar-TCV'.

2. Att utvärdera och jämföra immunogeniciteten hos 'Typhocon' med 'Typbar-TCV' hos frisk befolkning i Bangladesh.

   Antal deltagare för anmälan:

   Åldersgrupp Testvaccin Referensvaccin 18-60 år 75 75 6-17 år 75 75 2-5 år 75 75 6-23 månader 75 75 Totalt 300 300

   Studieaktiviteter:

   Screening och behörighetsbedömning:

   Studiefältpersonal kommer att besöka olika hushåll i Mirpur-området och informera till synes friska och kvalificerade deltagare om studien. De kommer att bjuda in dem till Mirpurs fältklinik för att inkluderas som deltagare i studien. Om överenskommet inhämtas skriftligt medgivande från deltagarna på fältkliniken. Blodprover kommer att tas för att utföra klinisk kemi (komplett blodräkning med differential för antal vita blodkroppar, hemoglobin, absolut antal neutrofiler, antal blodplättar, serumalanintransaminas, serumkreatinin). Deltagare med avvikelser i screening av hematologiska och biokemiska tester kommer att uteslutas för vaccination. Efter screening kommer den berättigade deltagaren att registreras för vaccination efter matchning med inklusions- och exkluderingskriterier. Ett studie-ID kommer att ges till varje deltagare när informerat skriftligt samtycke har erhållits.

   Informerat samtycke:

   Deltagarna/föräldern/vårdnadshavaren måste personligen underteckna och datera den senaste godkända versionen av formuläret för informerat samtycke innan några provspecifika procedurer utförs. Samtycke kommer också att begäras från barn 11-17 år eller äldre för att delta i rättegången. Samtycke kommer att dokumenteras genom underskrift eller tumavtryck på samtyckesformulär. Deltagarna kommer att läsa det informerade samtycket eller det kommer att läsas upp för de som inte är läskunniga, och de kommer att uppmuntras att ställa frågor angående studien. Informerat samtycke kommer att erhållas från deltagare som går med på att ta vaccin och ge blod vid två tidpunkter under studieperioden. Underskrift (eller tumavtryck, om analfabeter) av var och en av deltagarna kommer att erhållas innan de registreras i studien och före någon studierelaterad aktivitet. Ett vittne och den studiepersonal som inhämtar samtycke ska underteckna och datera i blanketten för informerat samtycke. Deltagaren kommer att få en kopia av det undertecknade samtyckesformuläret för att behålla det.

   Om ny information erhålls som inte täcks av förslaget om studieprodukten men som blir tillgänglig senare och som är relevant för deltagarnas vilja att fortsätta i studien kommer utredaren att informera IRB om detta i god tid och använda en reviderat skriftligt informerat samtycke. Förslaget kommer att revideras och återlämnas till RRC och ERC för ändringen som sedan kommer att användas för att erhålla tillstånd. Den kliniska prövningen kommer att övervakas av sponsorn.

   Randomisering:

   Randomiseringen för denna studie kommer att genereras med hjälp av den statistiska programvaran. Varje deltagare kommer att tilldelas ett unikt deltagar-ID. Studiemedlen (Typhocon eller Typbar-TCV) kommer att märkas av Incepta Vaccine Limited enligt randomiseringslistan och listan kommer att tillhandahållas av dem. Randomiseringsbladet kommer att innehålla sekventiella behandlingsnummer som är unika för varje deltagare.

   Blindnings- och kodbrytningsprocedurer:

   Detta är en randomiserad dubbelblind studie. Studieutredare tillsammans med studiepersonal som är involverad i säkerhetsutvärdering och laboratorieanalys kommer att bli blinda när det gäller den tilldelade behandlingen av deltagaren. Vaccinadministrationsteamet kommer att avblindas för behandlingsuppgiftslistan. Vaccinadministratörens teammedlemmar kommer inte att vara involverade i utvärderingen av vaccinsäkerhet och laboratorieanalys. DSMB kommer att ansvara för att avblinda randomiseringsnummerkoderna i händelse av allvarliga förmodade vaccinreaktioner. Annars kommer koderna inte att avslöjas förrän i slutet av försöket och förrän den datoriserade datamängden har frysts. Om interventionsuppgiften är avblindad kommer alla studiemedarbetare att meddelas omedelbart. Om det anses nödvändigt kommer DSMB:erna att rekommendera avblinding till IRB och kontakta den studiestatistiker som ansvarar för att tillhandahålla information om vaccinet som personen i fråga tagit emot.

   Vaccination av deltagare:

   Potentiella deltagare kommer att besöka vaccinationsplatsen. Vid ankomst kommer inklusions-/exkluderingskriterier att bedömas och skriftligt informerat samtycke/samtycke kommer formellt att erhållas med deltagarna/förälder/vårdnadshavare till deltagaren. Deltagaren kommer sedan att vaccineras, och ett blodprov tas för immunologisk analys innan vaccination. Alla detaljer kommer att registreras i CRF. Baserat på randomiseringen kommer lämpligt vaccin att administreras av en utbildad medlem av studieteamet. Vaccinationsstället (höger eller vänster arm eller lår) kommer att registreras.

   Undersökningsprodukt:

   Testvaccin: Typhocon (Incepta Vaccine Limited) Referensvaccin: Typbar-TCV (Bharat Biotech International Limited)

   Dosering och administrering:

   För barn och vuxna kommer samma dos (0,5 ml) av vaccin i förfylld spruta att ges intramuskulärt på dag 0.

   Besök 1: Dag -7 till -2 Screening:

   Följande procedurer kommer att följas efter att ha erhållit informerat samtycke från deltagarna för att fastställa om de är behöriga att delta i studien. Vid screeningbesöken kommer den utsedda studiepersonalen att ge en detaljerad beskrivning av studiens mål till deltagaren och även beskriva krav på studiedeltagande, potentiella hälsorisker och fördelar förknippade med studiedeltagande.

   1. Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas och eventuella återstående frågor som deltagaren kan ha kommer att begäras/diskuteras.
   2. Ett deltagar-ID kommer att tilldelas när det studiespecifika samtyckesformuläret har undertecknats.
   3. Demografisk information kommer att erhållas.
   4. Vitala tecken (blodtryck, puls, andningsfrekvens och temperatur) kommer att registreras.
   5. Anamnes kommer att inhämtas och en grundlig fysisk undersökning kommer att utföras av en läkare. Dessutom kommer medicinsk historia att tas noggrant av studieläkaren från kvinnan i fertil ålder för att helt utesluta sannolikheten för graviditet under screening och före vaccination. Kvinnor som är gifta och lever med en partner måste gå med på att använda en pålitlig preventivmetod för att förhindra graviditet fram till slutlig uppföljning efter vaccination. Men abstinens är också acceptabelt.
   6. Kriterier för inkludering/uteslutning granskas för att fastställa kvalifikationer för registrering, inklusive mediciner som använts under de senaste 30 dagarna.
   7. Kvinnor med fertil ålder kommer ett graviditetstest med urinsticka att utföras och verifieras som negativt före flebotomi.
   8. Blodprover (3-10 ml) kommer att samlas in för fullständigt blodvärde (CBC) med differential för antal vita blodvärden (WBC), hemoglobin (Hg), absolut antal neutrofiler (ANC), antal blodplättar, serumalanintransaminas (ALT), serum Kreatinin för screening av deltagare för att registrera sig i studien. Plasma/serum kommer att separeras från blod för att bestämma anti-Vi-IgG-antikroppssvar för vaccinerade.

   Besök-2: Dag: 0 Inskrivning och vaccination:

   1. Klinisk utvärdering och behörighetskriterier kommer att granskas av studieläkaren för att fastställa kvalifikationer för registrering, inklusive mediciner. Vitala tecken (blodtryck, puls, andningsfrekvens och temperatur) kommer att registreras.
   2. Kvinnor med fertil ålder, ett graviditetstest med urinsticka kommer att utföras och verifieras som negativt före vaccination.
   3. Studiemedlet (Typhocon eller Typbar-TCV) kommer att ges till deltagaren intramuskulärt enligt randomiseringen.
   4. Deltagarna kommer att observeras i 30 minuter för efterfrågade reaktogenicitetssymptom.
   5. Vitala tecken (blodtryck, puls, andningsfrekvens och temperatur) kommer att kontrolleras minst 30 minuter efter dosering.
   6. Varje deltagare kommer att förses med ett minneshjälpmedel för att registrera efterfrågade symtom på daglig basis till och med dag 7. Deltagarna kommer att tränas i att registrera temperatur och eventuella symtom på minneshjälpen.
   7. Studiepersonalen kommer att instruera deltagaren om fortsatt bedömning av hans/hennes hälsa och behov av att kontakta studiepersonal (a) för uppföljning av specifika biverkningar, (b) om systemiska symtom förvärras eller inte försvinner, och (c) om andra biverkningar inträffa.
   8. Deltagarna kommer att instrueras att ta med minneshjälpen till nästa planerade klinikbesök.
   9. Nästa besök för dag 7 kommer att instrueras. Vaccinet kommer att administreras av en utbildad studiesköterska. Under vaccinationen kommer ett team av utbildade läkare, sjuksköterskor och medicintekniker att finnas tillgängliga på vaccinationsplatserna för att hantera alla akuta situationer inklusive anafylaxi. För att hantera anafylaxi kommer första- och andrahandsutrustning att finnas tillgänglig närhelst ett vaccin administreras på vaccinationsställena. Dessa kommer att separeras fysiskt i två separata lådor. Båda lådorna kommer att vara tydligt märkta och förvaras tillsammans.

   Den väsentliga förstahandsutrustningen ska användas av alla anställda som är utbildade i anafylaxi och grundläggande livsuppehållande. Den innehåller följande:

   • Adrenalin: minst 2 x 1 ml injektionsflaskor på 1:1000 (1 mg/ml)
   • Filtrera nålar
   • 1 ml sprutor
   • Nålar för IM-injektion: 25 mm (23G) är lämpligt
   • Bomull/gasväv
   • Fickmasker (ansiktsmasker) för BLS
   • Pediatriska och vuxna storlekar
   • Kopia av behandlingsalgoritm
   • Kopia av adrenalindoseringstabell
   • Lista över nödnummer

   Den väsentliga andrahandsutrustningen får endast användas av utbildad medicinsk personal, såsom läkare. Den innehåller följande:

   • Självuppblåsande återupplivningspåse (som en del av ett pås-ventil-masksystem)
   • 500ml för spädbarn upp till cirka 2 år
   • 1600ml - 2000ml för äldre barn
   • Masker kompatibla med väska
   • Inkludera 3 till 4 storlekar, lämpliga storlekar för spädbarn till vuxna
   • Klorfenamin: injektionsvätska, lösning, minst 10 mg
   • Till exempel 1 x 1 ml injektionsflaska med 10 mg/ml lösning
   • Hydrokortison: injektionslösning, minst 200 Till exempel 2 x 1 ml injektionsflaskor med 100 mg/ml lösning
   • Salbutamol: torrpulverinhalator, 100 mikrogram per dos
   • Spacer för användning med inhalator
   • Filtrera nålar
   • 1 ml sprutor
   • 5 ml sprutor
   • Nålar för IM-injektion: 25 mm är lämpligt
   • Bomull/gasväv
   • Kopia av avancerad (andra linjens) behandlingsalgoritm
   • Kopia av läkemedelsdoseringstabeller
   • Lista över nödnummer

   Besök-3: Dag: 7 (+3) Insamling av minneshjälp:

   Utredarna kommer att samla in förälder/vårdnadshavare-rapporterad information om biverkningar efter immunisering (AEFI). Utredarna kommer att uppmuntra föräldrarna/vårdnadshavarna att besöka fältkliniken om någon oönskad händelse inträffar förutom schemabesöket.

   Besök-4: Dag: 28 (+7) Uppföljning:

   1. Deltagarna kommer att besöka fältkliniken för klinisk utvärdering.
   2. Blodprover (3-10 ml) kommer att samlas in för fullständigt blodvärde (CBC) med differential för antal vita blodvärden (WBC), hemoglobin (Hg), absolut antal neutrofiler (ANC), antal blodplättar, serumalanintransaminas (ALT), serum Kreatinin för klinisk kemi. Plasma/serum kommer att separeras från blod för att bestämma anti-Vi-IgG-antikroppssvar för vaccinerade.

   Besök-5: Dag: 90 (±7) Uppföljning:

   Deltagaren kommer till Mirpur Field klinik och fysisk undersökning med vitala tecken (blodtryck, andningsfrekvens, puls och temperatur) kommer att utföras.

   Laboratorieanalys:

   Blodprover kommer att transporteras till laboratoriet för att bearbetas och lagras av utbildad studiepersonal, i enlighet med standarddriftsprocedurer (SOP). Plasma/serum kommer att lagras och användas för att mäta det inducerade immunsvaret hos de vaccinerade. Den primära laboratorietekniken som utförs kommer att vara anti-Vi-antikropps-ELISA utförd på det extraherade plasmaprovet, med användning av en kommersiellt tillgänglig analys (VaccZyme, The Binding Site). Denna analys kommer att utföras enligt tillverkarens instruktioner.

   Undersökningsläkemedel (IMP):

   IMP-beskrivning Testvaccin

   Tyfoid Vi polysackarid-difteritoxoid konjugatvaccin (Vi-DT). Handelsnamn: Typhocon®, Incepta Vaccine Ltd.

   Varje 0,5 ml vaccindos innehåller:

   • Renat tyfuskonjugat Bulk: 25 µg
   • Natriumklorid: 8,7 mg
   • Dinatriumvätefosfatheptahydrat: 2,34 mg
   • Natriumdivätefosfatmonohydrat: 0,23 mg

   Referensvaccin

   Vi polysackarid-stelkrampstoxoid konjugatvaccin (Vi-TCV). Handelsnamn: Typbar-TCV®, Bharat-Biotech International Limited.

   Varje 0,5 ml vaccindos innehåller:

   • Renad Vi-Capsular Polysackaride av S. Typhi Ty2 konjugerad till Tetanus Toxoid 25 µg
   • Natriumklorid 4,5 mg
   • Vatten för injektion q.s. till 0,5 ml

   Vaccinet är förpackat som en förfylld spruta och styrkan är 25 µg/0,5 ml. Det kommer att administreras som en intramuskulär injektion i det anterolaterala låret för yngre barn, eller överarmen för äldre barn, enligt lokala protokoll.

   Tillförsel:

   Både test (Typhocon) och referens (Typbar-TCV) vaccin kommer att tillhandahållas av Incepta vaccine limited.

   Lagring:

   Vaccinerna kommer att förvaras vid 2o till 8o C (35 o till 46 o F) i ett temperaturövervakat kylrum vid icddr,b, när de inte används för de dagliga aktiviteterna. Vaccinerna kommer att förvaras i temperaturövervakade kylskåp eller kylboxar när de används för dagens aktiviteter. Varje injektionsflaska kommer att märkas med en "vaccinampullmonitor"; en temperaturkänslig prick som ger en indikation på den ackumulerade värmen som flaskan har utsatts för. Den varnar slutanvändaren när exponering för värme sannolikt har försämrat vaccinet över en acceptabel nivå och bör inte användas.

   Ansvar för försöksbehandlingen:

   Vaccinerna kommer att skickas till en central lagringsanläggning i icddr,b. De kommer sedan att transporteras och distribueras till vaccinplatsen samtidigt som kylkedjan bibehålls (med sikte på en temperatur mellan 2-8oC).

   Antalet doser av studievaccin som tas emot, används och går till spillo kommer att dokumenteras dagligen under försöket och kontrolleras varje vecka.

   Rutiner för att registrera biverkningar

   Från vaccination till dag 7:

   Alla biverkningar relaterade till vaccination, som bedömts av en medicinskt kvalificerad utredare, som inträffar under de första 7 dagarna efter vaccination som observeras av studieteamet/utredaren eller rapporteras av deltagarnas förälder/vårdnadshavare, kommer att registreras på CRF. Informationen kommer att samlas in både passivt och aktivt. Föräldrar till deltagare som inte ingår i denna delmängd kommer att uppmuntras att gå till "Overvakningscellen för biverkningar" på Mirpur Field Clinic som kommer att ha en läkare jour 24 timmar om dygnet för övervakning av biverkningar under hela vaccinationsperioden + 7 dagar .

   Följande information kommer att registreras: beskrivning, datum för debut och slutdatum, svårighetsgrad, bedömning av sambandet med testmedicin och vidtagna åtgärder. Uppföljningsinformation bör lämnas vid behov.

   Händelsernas svårighetsgrad kommer att bedömas på följande skala: 1 = mild, 2 = måttlig, 3 = svår.

   Alla allvarliga biverkningar (SAE) som observeras av utredaren, medlemmar av studieteamet eller rapporteras av föräldern/vårdnadshavaren kommer att registreras på CRF.

   Följande information kommer att registreras: beskrivning, datum för debut och slutdatum, svårighetsgrad, bedömning av släktskap med prövningsläkemedel, annan misstänkt drog eller enhet och vidtagna åtgärder. Uppföljningsinformation bör lämnas vid behov.

   Under hela studietiden:

   Allvarliga biverkningar (SAE), som bedöms av en medicinskt kvalificerad utredare, observerade av utredaren, medlemmar av studiegruppen eller rapporterade av föräldern/vårdnadshavaren, kommer att registreras på CRF.

   Följande information kommer att registreras: beskrivning, datum för debut och slutdatum, svårighetsgrad, bedömning av sambandet med testmedicin och vidtagna åtgärder. Uppföljningsinformation bör lämnas vid behov.

   All dödlighet som inträffar under prövningens varaktighet kommer att registreras i CRF och undersökas av medicinskt kvalificerad prövningspersonal.

   Alla SAEs som registrerats i CRF, under studiens varaktighet, från första vaccinationen tills försöket slutförs, kommer att följas av en medicinskt kvalificerad utredare antingen tills upplösning eller tills händelsen anses stabil.

   Rapporteringsrutiner för allvarliga biverkningar:

   För denna studie kommer formulär att användas för att rapportera alla SAE som inträffar under denna studie.

   Alla SAE som inträffar inom de första 30 dagarna, efter administrering av vaccinet, och sedan endast SAR som inträffar fram till slutet av försöket, kommer att rapporteras till Data Safety Monitoring Board (DSMB), Generaldirektoratet för läkemedelsadministration (DGDA), PI och de andra studieutredarna inom 24 timmar efter att platsstudieteamet blev medvetet om händelsen. Ett mer detaljerat rapportformulär kommer att fyllas i under den medicinska uppföljningen och skickas inom kortast möjliga tid efter den första rapporten, till alla ovan nämnda parter. Ytterligare och ytterligare begärd information (uppföljning eller korrigeringar av det ursprungliga fallet) kommer att beskrivas i efterföljande säkerhetsrapportformulär. Alla SAE måste rapporteras till provsponsorn inom 7 dagar.

   Sammanfattande rapporter kommer att skickas till icddr,b IRB och DGDA i slutet av studien. SAE kommer också att rapporteras till sponsorn.

   Provstorleksberäkning och resultat:

   Det primära resultatet av denna studie är serokonversionshastigheten (4-faldig ökning av anti-Vi-plasma/serumimmunoglobulin G (IgG) enzymkopplade immunosorbentanalystiter över baslinjen). För beräkningen av provstorleken antar utredarna 85 % serokonversionsfrekvenser för både referens (Typbar-TCV) och test (Typhocon) vacciner på dag 28 efter vaccination. Skillnaden mellan serokonversionsgrader så stor som 10 % till förmån för Typhocon-vaccin skulle fortfarande tillåta att vara icke-sämre vid 10 % marginal (delta = 0,10). För att bekräfta icke-underlägsenhet med 90 % studiekraft och en ensidig konfidensnivå på 97,5 % kommer utredarna att behöva minst 270 studiedeltagare för varje arm (totalt 540). Utredarna räknar med 10 % avgång och kommer att registrera totalt 600 deltagare.