Ensayo de no inferioridad de la vacuna conjugada contra la fiebre tifoidea fabricada localmente 'Typhocon' en Bangladesh

Se llevará a cabo un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado, de no inferioridad de una vacuna conjugada contra la fiebre tifoidea, Typhocon (Vi-polisacárido conjugado con toxoide diftérico, Vi-DT), fabricada por una empresa local, Incepta Vaccine Limited. La vacuna se probará entre personas de 6 meses a 60 años que residan en el área de Mirpur de la ciudad de Dhaka. Typbar-TCV (Vi-polisacárido conjugado con toxoide tetánico, Vi-TT), fabricado por Bharat Biotech International Limited, se utilizará como vacuna de referencia en este estudio.

Hipótesis:

La vacuna conjugada contra la fiebre tifoidea producida localmente 'Typhocon' no es inferior en términos de seguridad e inmunogenicidad entre la población saludable de Bangladesh en comparación con 'Typbar-TCV'.

Objetivos:

1. Evaluar y comparar la seguridad de 'Typhocon' producido localmente con 'Typbar-TCV'.

2. Evaluar y comparar la inmunogenicidad de 'Typhocon' con 'Typbar-TCV' en población sana de Bangladesh.

   Número de participantes para la inscripción:

   Grupo de edad Vacuna de prueba Vacuna de referencia 18-60 Años 75 75 6-17 Años 75 75 2-5 Años 75 75 6-23 Meses 75 75 Total 300 300

   Actividades de estudio:

   Selección y evaluación de elegibilidad:

   El personal de campo del estudio visitará diferentes hogares en el área de Mirpur e informará a los participantes aparentemente sanos y elegibles sobre el estudio. Los invitarán a la clínica de campo de Mirpur para ser incluidos como participantes en el estudio. Si se acuerda, se obtendrá el consentimiento por escrito de los participantes en la clínica de campo. Se recolectarán muestras de sangre para realizar la química clínica (hemograma completo con fórmula leucocitaria, hemoglobina, recuento absoluto de neutrófilos, recuento de plaquetas, alanina transaminasa sérica, creatinina sérica). Los participantes con anomalías en las pruebas de detección hematológicas y bioquímicas serán excluidos de la vacunación. Después de la selección, el participante elegible se inscribirá para la vacunación después de cumplir con los criterios de inclusión y exclusión. Se proporcionará una identificación del estudio a cada participante una vez que se haya obtenido el consentimiento informado por escrito.

   Consentimiento informado:

   Los participantes/padres/tutores deben firmar y fechar personalmente la última versión aprobada del formulario de consentimiento informado antes de realizar cualquier procedimiento específico del ensayo. También se solicitará el consentimiento de niños de 11 a 17 años de edad o mayores para participar en el ensayo. El consentimiento se documentará mediante la firma o la huella digital en los formularios de consentimiento. Los participantes leerán el consentimiento informado o se les leerá a los que no saben leer y escribir, y se les animará a hacer preguntas sobre el estudio. Se obtendrá el consentimiento informado de los participantes que acepten recibir la vacuna y donar sangre en dos momentos durante el período del estudio. Se obtendrá la firma (o huella digital, si es analfabeto) de cada uno de los participantes antes de su inscripción en el estudio y antes de cualquier actividad relacionada con el estudio. Un testigo y el personal del estudio que obtenga el consentimiento deben firmar y fechar el formulario de consentimiento informado. El participante recibirá una copia del formulario de consentimiento firmado para su conservación.

   Si se obtiene nueva información que no está cubierta en la propuesta sobre el producto del estudio, pero que está disponible más adelante y es relevante para la voluntad de los participantes de continuar en el estudio, el investigador informará de ello de manera oportuna al IRB y utilizará un formulario de consentimiento informado por escrito revisado. La propuesta se revisará y se volverá a enviar a RRC y ERC para la enmienda que luego se utilizará para obtener el permiso. El ensayo clínico será supervisado por el patrocinador.

   Aleatorización:

   La aleatorización para este estudio se generará utilizando el software estadístico. A cada participante se le asignará una identificación de participante única. Los agentes del estudio (Typhocon o Typbar-TCV) serán etiquetados por Incepta Vaccine Limited según la lista de aleatorización y ellos mismos proporcionarán la lista. La hoja de aleatorización contendrá números de tratamiento secuenciales únicos para cada participante.

   Procedimientos de cegamiento y descifrado de códigos:

   Este es un estudio aleatorizado doble ciego. Los investigadores del estudio junto con el personal del estudio involucrado en la evaluación de seguridad y el análisis de laboratorio estarán cegados con respecto al tratamiento asignado al participante. El equipo de administración de vacunas no estará cegado a la lista de asignación de tratamientos. Los miembros del equipo administrador de vacunas no participarán en la evaluación de la seguridad de la vacuna ni en los análisis de laboratorio. El DSMB será responsable de desenmascarar los códigos numéricos de aleatorización en caso de supuestas reacciones graves a la vacuna. De lo contrario, los códigos no se revelarán hasta el final de la prueba y hasta que se haya congelado el conjunto de datos computarizados. Si la asignación de la intervención no está cegada, todos los colaboradores del estudio serán notificados de inmediato. Si se considera necesario, los DSMB recomendarán la apertura del cegamiento al IRB y se comunicarán con el estadístico del estudio responsable de proporcionar información sobre la vacuna recibida por la persona en cuestión.

   Vacunación de los participantes:

   Los posibles participantes acudirán al sitio de vacunación. A su llegada, se evaluarán los criterios de inclusión/exclusión y se obtendrá formalmente el consentimiento/asentimiento informado por escrito con los participantes/padres/tutores del participante. Luego, el participante será vacunado y se tomará una muestra de sangre para un ensayo inmunológico antes de la vacunación. Todos los detalles se registrarán en el CRF. Según la aleatorización, un miembro capacitado del equipo del estudio administrará la vacuna adecuada. Se registrará el sitio de vacunación (brazo o muslo derecho o izquierdo).

   Producto en investigación:

   Vacuna de prueba: Typhocon (Incepta Vaccine Limited) Vacuna de referencia: Typbar-TCV (Bharat Biotech International Limited)

   Dosificación y administración:

   Para niños y adultos, se administrará la misma dosis (0,5 ml) de vacuna en jeringa precargada por vía intramuscular el día 0.

   Visita 1: Día -7 a -2 Cribado:

   Los siguientes procedimientos se seguirán después de obtener el consentimiento informado de los participantes para determinar la elegibilidad para participar en el estudio. En las visitas de selección, el personal designado del estudio proporcionará una descripción detallada de los objetivos del estudio al participante y también describirá los requisitos de participación en el estudio, los posibles riesgos para la salud y los beneficios asociados con la participación en el estudio.

   1. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito y se solicitará/discutirá cualquier pregunta restante que el participante pueda tener.
   2. Se asignará un número de identificación de participante una vez que se haya firmado el formulario de consentimiento específico del estudio.
   3. Se obtendrá información demográfica.
   4. Se registrarán los signos vitales (presión arterial, frecuencia del pulso, frecuencia respiratoria y temperatura).
   5. Se obtendrá el historial médico y un médico realizará un examen físico completo. Además, el médico del estudio tomará minuciosamente el historial médico de la mujer en edad fértil para descartar por completo la probabilidad de embarazo durante la selección y antes de la vacunación. Las mujeres que están casadas y viven con una pareja deben aceptar usar un método anticonceptivo confiable para prevenir el embarazo hasta el seguimiento final después de la vacunación. Sin embargo, la abstinencia también es aceptable.
   6. Los criterios de inclusión/exclusión se revisan para determinar la calificación para la inscripción, incluidos los medicamentos utilizados en los últimos 30 días.
   7. Mujeres en edad fértil, se realizará una prueba de embarazo con tira reactiva de orina y se verificará como negativa antes de la flebotomía.
   8. Se recolectarán muestras de sangre (3-10 ml) para un conteo sanguíneo completo (CBC) con diferencial para conteo de glóbulos blancos (WBC), hemoglobina (Hg), conteo absoluto de neutrófilos (ANC), conteo de plaquetas, alanina transaminasa sérica (ALT), suero Creatinina para la detección de los participantes para inscribirse en el estudio. El plasma/suero se separará de la sangre para determinar la respuesta de anticuerpos anti-Vi-IgG para los vacunados.

   Visita-2: Día: 0 Inscripción y vacunación:

   1. La evaluación clínica y los criterios de elegibilidad serán revisados ​​por el médico del estudio para determinar la calificación para la inscripción, incluidos los medicamentos. Se registrarán los signos vitales (presión arterial, frecuencia del pulso, frecuencia respiratoria y temperatura).
   2. Mujeres en edad fértil, se realizará una prueba de embarazo con tira reactiva de orina y se verificará como negativa antes de la vacunación.
   3. El agente del estudio (Typhocon o Typbar-TCV) se administrará al participante por vía intramuscular según la aleatorización.
   4. Los participantes serán observados durante 30 minutos en busca de síntomas de reactogenicidad solicitados.
   5. Se controlarán los signos vitales (presión arterial, frecuencia del pulso, frecuencia respiratoria y temperatura) al menos 30 minutos después de la dosis.
   6. A cada participante se le proporcionará una ayuda de memoria para registrar los síntomas solicitados diariamente hasta el día 7. Se capacitará a los participantes para registrar la temperatura y cualquier síntoma en la ayuda de memoria.
   7. El personal del estudio instruirá al participante sobre la evaluación continua de su salud y la necesidad de comunicarse con el personal del estudio (a) para el seguimiento de EA específicos, (b) si los síntomas sistémicos empeoran o no se resuelven, y (c) si otros EA ocurrir.
   8. Se indicará a los participantes que traigan la ayuda para la memoria a la próxima visita programada a la clínica.
   9. Se instruirá la próxima visita para el día 7. La vacuna será administrada por una enfermera capacitada del estudio. Durante la vacunación, un equipo de médicos, enfermeras y tecnólogos médicos capacitados estará disponible en los sitios de vacunación para hacer frente a todas las situaciones de emergencia, incluida la anafilaxia. Para hacer frente a la anafilaxia se dispondrá de equipos de primera y segunda línea cada vez que se administre una vacuna en los puntos de vacunación. Estos se separarán físicamente en dos cajas separadas. Ambas cajas estarán claramente etiquetadas y se mantendrán juntas.

   El equipo esencial de primera línea debe ser utilizado por cualquier miembro del personal capacitado en anafilaxia y soporte vital básico. Incluye lo siguiente:

   • Adrenalina: al menos 2 viales de 1 ml de 1:1000 (1 mg/ml)
   • Agujas de filtro
   • jeringas de 1ml
   • Agujas para inyección IM: 25 mm (23G) es apropiado
   • Algodón/gasa
   • Máscaras de bolsillo (mascarillas) para BLS
   • Tamaños pediátricos y adultos
   • Copia del algoritmo de tratamiento
   • Copia de la tabla de dosificación de adrenalina.
   • Lista de números de contacto de emergencia

   El equipo esencial de segunda línea solo debe ser utilizado por personal médico capacitado, como médicos. Incluye lo siguiente:

   • Bolsa de reanimación autoinflable (como parte de un sistema de bolsa-válvula-mascarilla)
   • 500 ml para bebés de hasta alrededor de 2 años
   • 1600ml - 2000ml para niños mayores
   • Mascarillas compatibles con bolsa
   • Incluye de 3 a 4 tamaños, tamaños adecuados para bebés y adultos.
   • Clorfenamina: solución inyectable, mínimo de 10 mg
   • Por ejemplo, 1 vial de 1 ml de solución de 10 mg/ml
   • Hidrocortisona: solución inyectable, mínimo de 200 Por ejemplo, 2 viales de 1 ml de solución de 100 mg/ml
   • Salbutamol: inhalador de polvo seco, 100 microgramos por dosis
   • Espaciador para uso con inhalador
   • Agujas de filtro
   • jeringas de 1ml
   • Jeringas de 5ml
   • Agujas para inyección IM: 25 mm es apropiado
   • Algodón/gasa
   • Copia del algoritmo de tratamiento avanzado (segunda línea)
   • Copia de tablas de dosificación de medicamentos.
   • Lista de números de contacto de emergencia

   Visita-3: Día: 7 (+3) Recogida de ayudas para la memoria:

   Los investigadores recopilarán información informada por los padres/tutores sobre los eventos adversos posteriores a la inmunización (AEFI). Los investigadores alentarán a los padres/tutores a visitar la clínica de campo si ocurre algún evento adverso que no sea la visita programada.

   Visita-4: Día: 28 (+7) Seguimiento:

   1. Los participantes visitarán la clínica de campo para una evaluación clínica.
   2. Se recolectarán muestras de sangre (3-10 ml) para un conteo sanguíneo completo (CBC) con diferencial para conteo de glóbulos blancos (WBC), hemoglobina (Hg), conteo absoluto de neutrófilos (ANC), conteo de plaquetas, alanina transaminasa sérica (ALT), suero Creatinina para química clínica. El plasma/suero se separará de la sangre para determinar la respuesta de anticuerpos anti-Vi-IgG para los vacunados.

   Visita-5: Día: 90 (±7) Seguimiento:

   El participante vendrá a la clínica Mirpur Field y se realizará un examen físico con signos vitales (presión arterial, frecuencia respiratoria, frecuencia del pulso y temperatura).

   Ensayo de laboratorio:

   Las muestras de sangre se transportarán al laboratorio para que el personal capacitado del estudio las procese y almacene, de acuerdo con los procedimientos operativos estándar (SOP). El plasma/suero se almacenará y utilizará para medir la respuesta inmunitaria inducida en los vacunados. La técnica de laboratorio principal realizada será el ELISA de anticuerpos anti-Vi realizado en la muestra de plasma extraída, utilizando un ensayo disponible comercialmente (VaccZyme, The Binding Site). Este ensayo se realizará de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

   Medicamento en investigación (PMI):

   Descripción IMP Vacuna de prueba

   Vacuna conjugada de polisacárido Vi contra la fiebre tifoidea y toxoide diftérico (Vi-DT). Nombre comercial: Typhocon®, Incepta Vaccine Ltd.

   Cada dosis de vacuna de 0,5 ml contiene:

   • Conjugado de fiebre tifoidea purificado Granel: 25 µg
   • Cloruro de sodio: 8,7 mg
   • Fosfato de hidrógeno disódico heptahidratado: 2,34 mg
   • Monohidrato de fosfato dihidrógeno de sodio: 0,23 mg

   Vacuna de referencia

   Vacuna conjugada de toxoide tetánico-polisacárido Vi (Vi-TCV). Nombre comercial: Typbar-TCV®, Bharat-Biotech International Limited.

   Cada dosis de vacuna de 0,5 ml contiene:

   • Polisacárido Vi-Capsular Purificado de S. Typhi Ty2 conjugado con Toxoide Tetánico 25µg
   • Cloruro de sodio 4,5 mg
   • Agua para inyección c.s.p. a 0,5ml

   La vacuna se envasa en una jeringa precargada y la concentración es de 25 µg/0,5 ml. Se administrará como una inyección intramuscular en la parte anterolateral del muslo para los niños más pequeños o en la parte superior del brazo para los niños mayores, de acuerdo con los protocolos locales.

   Suministrar:

   Tanto las vacunas de prueba (Typhocon) como las de referencia (Typbar-TCV) serán proporcionadas por Incepta vacuna limitada.

   Almacenamiento:

   Las vacunas se almacenarán a una temperatura de 2o a 8o C (35 o a 46 o F) en una cámara frigorífica con control de temperatura en el icddr,b, cuando no se utilicen para las actividades diarias. Las vacunas se almacenarán en refrigeradores con control de temperatura o neveras portátiles, cuando se utilicen para las actividades del día. Cada vial se etiquetará con un "monitor de vial de vacuna"; un punto sensible a la temperatura que proporciona una indicación del calor acumulado al que se ha expuesto el vial. Advierte al usuario final cuando es probable que la exposición al calor haya degradado la vacuna más allá de un nivel aceptable y no debe usarse.

   Responsabilidad del tratamiento del ensayo:

   Las vacunas se enviarán a una instalación de almacenamiento central en el icddr,b. Luego serán transportados y distribuidos al sitio de la vacuna mientras se mantiene la cadena de frío (objetivo de temperatura entre 2-8oC).

   El número de dosis de las vacunas del estudio que se reciban, utilicen y desperdicien se documentará diariamente durante el ensayo y se controlará semanalmente.

   Procedimientos para el registro de eventos adversos

   Desde la vacunación hasta el día 7:

   Todos los eventos adversos relacionados con la vacunación, a juicio de un investigador médicamente calificado, que ocurran durante los primeros 7 días posteriores a la vacunación que sean observados por el equipo de estudio/investigador o informados por los padres/tutores de los participantes, se registrarán en el CRF. La información se recogerá tanto de forma pasiva como activa. Se alentará a los padres de los participantes que no estén en este subconjunto a que vayan a la 'Célula de monitoreo de eventos adversos' en la Clínica de campo de Mirpur, que contará con un médico de guardia las 24 horas del día para monitorear los eventos adversos durante todo el período de vacunación + 7 días. .

   Se registrará la siguiente información: descripción, fecha de inicio y finalización, gravedad, evaluación de la relación con la medicación del ensayo y acción tomada. Se debe proporcionar información de seguimiento según sea necesario.

   La gravedad de los eventos se evaluará en la siguiente escala: 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave.

   Todos los eventos adversos graves (SAEs) observados por el investigador, los miembros del equipo de estudio o informados por el padre/tutor se registrarán en el CRF.

   Se registrará la siguiente información: descripción, fecha de inicio y finalización, gravedad, evaluación de la relación con la medicación del ensayo, otra droga o dispositivo sospechoso y acción tomada. Se debe proporcionar información de seguimiento según sea necesario.

   A lo largo del período de estudio:

   Se registrarán en el CRF los Eventos Adversos Serios (SAEs), según lo juzgado por un investigador médicamente calificado, observado por el Investigador, miembros del equipo de estudio o informado por el padre/tutor.

   Se registrará la siguiente información: descripción, fecha de inicio y finalización, gravedad, evaluación de la relación con la medicación del ensayo y acción tomada. Se debe proporcionar información de seguimiento según sea necesario.

   Toda la mortalidad que ocurra durante la duración del ensayo se registrará en el CRF y será investigada por personal del ensayo médicamente calificado.

   Todos los SAE registrados en los CRF, durante la duración del estudio, desde la primera vacunación hasta la finalización del ensayo, serán seguidos por un investigador médicamente calificado hasta su resolución o hasta que el evento se considere estable.

   Procedimientos de notificación de eventos adversos graves:

   Para este estudio, se utilizarán formularios para informar todos los SAE que ocurran durante este estudio.

   Todos los SAE que ocurran dentro de los primeros 30 días, después de la administración de la vacuna, y luego solo los SAR que ocurran hasta el final del ensayo, se informarán a la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB), la Dirección General de Administración de Medicamentos (DGDA), el PI y los otros Investigadores del estudio dentro de las 24 horas posteriores a que el Equipo de Estudio del Sitio se haya enterado del evento. Se completará un formulario de informe más detallado durante el seguimiento médico y se enviará dentro del período más breve posible del informe inicial a todas las partes mencionadas anteriormente. La información adicional y adicional solicitada (seguimiento o corrección del caso original) se detallará en los siguientes informes de seguridad. Todos los SAE deben informarse al patrocinador del ensayo dentro de los 7 días.

   Los informes resumidos se enviarán al icddr, b IRB y DGDA al final del estudio. Los SAE también se informarán al patrocinador.

   Cálculo del tamaño de la muestra y resultado:

   El resultado primario de este estudio es la tasa de seroconversión (aumento de 4 veces de los títulos del ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas de inmunoglobulina G (IgG) en plasma/suero anti-Vi sobre el valor inicial). Para el cálculo del tamaño de la muestra, los investigadores están asumiendo tasas de seroconversión del 85 % para las vacunas de referencia (Typbar-TCV) y de prueba (Typhocon) en el día 28 después de la vacunación. La diferencia de las tasas de seroconversión de hasta el 10 % a favor de la vacuna Typhocon todavía permitiría ser no inferior con un margen del 10 % (delta = 0,10). Para confirmar la no inferioridad con un poder de estudio del 90 % y un nivel de confianza unilateral del 97,5 %, los investigadores necesitarán al menos 270 participantes del estudio para cada brazo (540 en total). Previendo una tasa de deserción del 10 %, los investigadores inscribirán a un total de 600 participantes.