Biologická medicína pro eradikaci difuzního vnitřního pontinského gliomu (DIPG) 2.0 (BIOMEDE 2)

Kritéria způsobilosti pro zařazení (registraci) do studie BIOMEDE 2.0:

• Diagnostická kritéria:

  • Diagnostika DIPG (klinická a radiologická). Vzhledem k tomu, že biopsie není u těchto nádorů standardní, je nutný informovaný souhlas s nezbytným histologickým ověřením. [Biopsie – část studie BIOMEDE 2.0]. NEBO
  • Histologická diagnostika DIPG (tj. H3K28M nebo EZHIP pozitivní difuzní gliom střední linie lokalizovaný v pons) v případě, že byla biopsie provedena před vstupem do studie. Diagnóza bude definována 1/ difuzním gliomem, 2/ mutací H3K28M nebo ztrátou trimetylace H3K28 spolu s overexpresí EZHIP. V této situaci pacient podepíše souhlas po stanovení diagnózy, aby bylo možné provést centrální kontrolu a následné hodnocení biomarkerů. NEBO
  • Difuzní gliomy střední linie bez DIPG, mutant H3K28M (ND-DMG) nebo se ztrátou trimetylace H3K28 spolu s nadměrnou expresí EZHIP, budou vhodné pro studii po biopsii nebo operaci. Vzhledem k tomu, že biopsie a chirurgický zákrok jsou v těchto lokalitách považovány za standardní postup, informovaný souhlas s biopsií nebude nutný. Pacient po diagnóze podepíše souhlas, aby bylo možné následně provést centrální kontrolu a hodnocení biomarkerů.
• Způsobilé pro biopsii nebo bioptický materiál dostupný pro hodnocení biomarkerů.
• Věk > 6 měsíců, bez horní věkové hranice. Děti ve věku od 6 měsíců do 3 let budou diskutovány případ od případu pro zařazení do studie z hlediska proveditelnosti stereotaktické biopsie.
• Vhodné pro cerebrální nebo kraniospinální radioterapii.
• Nádor při diagnóze: žádná předchozí chemoterapie pro současnou rakovinu; žádná předchozí cerebrální radiační terapie ani pro jiný novotvar. Chirurgický zákrok je povolen, pokud se provádí pro diagnostické nebo terapeutické účely.
• Metastatická onemocnění nebo nádory páteře povoleny; v tomto případě by pacienti dostávali kraniospinální nebo spinální radioterapii a medikamentózní léčba (everolimus nebo ONC201) bude odložena a zahájena až po ukončení radioterapie.
• Pacienti musí být přidruženi k systému sociálního zabezpečení nebo musí být jeho příjemcem podle místních požadavků.
• Písemný informovaný souhlas rodičů/zákonného zástupce, pacienta a souhlas odpovídající věku před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii podle místních, regionálních nebo národních pokynů.

Kritéria nezpůsobilosti pro zařazení (registraci) do studie BIOMEDE 2.0:

• Spontánní masivní intratumorové krvácení. Pacientům s pooperačním krvácením bude umožněn vstup do studie za předpokladu, že krvácení bude pod kontrolou. Stejné pravidlo platí i pro ostatní pooperační komplikace (infekce, únik likvoru, absence uzávěru rány, subdurální odběr…).
• Jakákoli jiná souběžná protinádorová léčba, kterou tento protokol nepředpokládá, není povolena, kromě kortikosteroidů a bevacizumabu, které jsou povoleny v jakékoli dávce během protokolu. Bevacizumab není povolen před operací. Jejich použití bude vzato v úvahu při posuzování možnosti progrese/pseudoprogrese.
• Jakákoli jiná rakovina během posledních 5 let.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění nebo aktivní infekce.
• Jakýkoli jiný komorbidní stav, který by podle názoru výzkumníka narušil účast ve studii.
• Neschopný lékařského sledování (geografické, sociální nebo duševní důvody).
• Pacient dříve léčený ozařováním mozkového kmene pro jiný novotvar.
• Účast na jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během studijní léčby.
• Pacient v opatrovnictví nebo zbavený svobody soudním nebo správním rozhodnutím nebo neschopný dát svůj souhlas.

Kritéria způsobilosti pro randomizaci ve studii BIOMEDE 2.0:

• Pacient zařazený do studie BIOMEDE 2.0.
• Očekávaná délka života > 12 týdnů po zahájení studijní léčby.

• Potvrzená histologická diagnóza difuzního vnitřního pontinního gliomu (podle kritérií WHO) nebo ND-DMG potvrzená centrálním patologickým přehledem s:

  • mutace v genech histonu H3.1, H3.2, H3.3 popř
  • ztráta H3K28me3 a overexprese EZHIP imunohistochemicky.
• Pacienti s podezřením na DIPG, ale bez histologického potvrzení (biopsie není informativní), jsou způsobilí pro randomizovanou studii tehdy a pouze tehdy, pokud je radiologie typická pro DIPG (povinné centrální radiologické přezkoumání), stejně jako krátkou klinickou anamnézu (méně než tři měsíce již existující příznaky). Před randomizací případů ND-DMG je zapotřebí potvrzení diagnózy non-DIPG difuzních gliomů střední linie centrálním přehledem.
• Karnofsky stupnice stavu výkonu nebo Lansky Play Scale > 50 %. PS by neměl brát v úvahu neurologický deficit jako takový. Poznámka: Mohou být zahrnuti děti a dospělí s horším výkonnostním stavem v důsledku motorické parézy související s gliomem.
• Účinná a vhodná antikoncepce pro pacienty (mužské a ženské) s reprodukčním potenciálem během celé jejich účasti ve studii a během 6 měsíců po ukončení léčby.
• Negativní těhotenský test (sérový beta-HCG nebo močový test) hodnocený během jednoho týdne před randomizací u sexuálně aktivních žen s reprodukčním potenciálem.
• Absolutní počet neutrofilů > 1,5 x 109/l, trombocyty > 100 x 109/l.
• Celkový bilirubin < 1,5 x ULN, AST a ALT < 2,5 x ULN.
• Sérový kreatinin < 1,5 X ULN pro věk. Pokud je sérový kreatinin > 1,5 x ULN, clearance kreatininu musí být > 70 ml/min/1,73 m² (podle místních zvyklostí).
• Normální koagulační testy v místních referenčních rozmezích.
• Schopnost polykat kapsle. Pacienti, kteří nejsou schopni polykat tobolky, budou léčeni v rameni s everolimem bez randomizace (kromě případů, kdy je kontraindikace everolimu, a v tomto případě nebudou pacienti zařazeni do léčebné části studie).
• Písemný informovaný souhlas rodičů/zákonného zástupce, pacienta a souhlas odpovídající věku před randomizací podle místních, regionálních nebo národních směrnic.

Kritéria nezpůsobilosti pro randomizaci ve studii BIOMEDE 2.0:

• Současná orgánová toxicita > stupeň 2 podle NCI-CTCAE verze 5.0, zejména kardiovaskulární nebo renální onemocnění (včetně, ale bez omezení na: vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu, nefrotického syndromu, glomerulopatie, nekontrolovaného vysokého krevního tlaku navzdory adekvátní léčbě).

• Podávání ONC201 je třeba se vyhnout pacientům s:

  • Prodloužení intervalu QT/QTcF (interval QTc > 480 milisekund) pomocí Fredericina vzorce pro korekci QT na dvou EKG s odstupem alespoň 48 hodin.
  • Torsades de pointes nebo srdeční selhání, hypokalémie nebo rodinná anamnéza syndromu prodlouženého QT intervalu v anamnéze.
  • Nutné současné užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QT/QTc interval.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Pacienti s chronickým onemocněním HBV kompatibilním se studií nejsou ze studie vyloučeni. Tito pacienti randomizovaní k léčbě everolimem budou mít během studie pravidelné monitorování virové zátěže.
• Pacienti, kteří nejsou schopni spolknout tobolky, budou léčeni everolimem bez randomizace (s výjimkou případu kontraindikace everolimu).
• Pacienti s BSA (vypočteno podle Mostellerova vzorce) nižším než 0,56 nemohou dostat ONC201, budou léčeni v rameni s everolimem bez randomizace (kromě případů, kdy je kontraindikace everolimus).
• Pacienti s diagnózou bez aktivace dráhy mTOR nebudou randomizováni a budou léčeni ramenem ONC201 (kromě případů, kdy je kontraindikace k ONC201). Aktivace dráhy mTOR bude analyzována pomocí IHC ukazující ztrátu exprese PTEN v nádorových buňkách. V případě pochybností se k potvrzení aktivace dráhy mTOR použije exprese pS6 a/nebo pAKT.
• Pacienti užívající silné inhibitory nebo induktory P450 nebo inhibitory PgP nejsou ze studie vyloučeni, ale koncentrace everolimu by měla být pečlivě sledována, aby se zabránilo toxicitě. Přednostně by měly být zváženy alternativní léky.
• Pacient se známou vrozenou intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí nebude randomizován a bude léčen ramenem ONC201.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli složku Everolimu (léčivá látka, jiný rapamycin by měli být léčeni ramenem ONC201.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli složku ONC201 (lékový přípravek nebo pomocné látky) nebudou randomizováni a budou léčeni ramenem Everolimus.