Medicina biologica per l'eradicazione del glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG) 2.0 (BIOMEDE 2)

Criteri di ammissibilità per l'inclusione (registrazione) nello studio BIOMEDE 2.0:

• Criteri di diagnosi:

  • Diagnosi di DIPG (clinica e radiologica). Poiché la biopsia non è standard per questi tumori, è necessario un consenso informato per la necessaria verifica istologica. [Biopsia-parte dello studio BIOMEDE 2.0]. O
  • Diagnosi istologica di DIPG (es. H3K28M o EZHIP positivo Glioma diffuso della linea mediana situato nel ponte) nel caso in cui la biopsia sia stata eseguita prima dell'ingresso nello studio. La diagnosi sarà definita da 1/ glioma diffuso, 2/ mutazione H3K28M o perdita di trimetilazione H3K28 insieme alla sovraespressione di EZHIP. In questa situazione, il paziente firmerà il consenso dopo la diagnosi per consentire successivamente la revisione centrale e la valutazione dei biomarcatori. O
  • I gliomi diffusi della linea mediana non DIPG, mutanti H3K28M (ND-DMG) o con perdita di trimetilazione H3K28 insieme alla sovraespressione di EZHIP, saranno idonei per lo studio dopo biopsia o intervento chirurgico. Poiché la biopsia e la chirurgia sono considerate pratiche standard per queste sedi, non sarà necessario il consenso informato per la biopsia. Il paziente firmerà il consenso dopo la diagnosi per consentire successivamente la revisione centrale e la valutazione dei biomarcatori.
• Idoneo per una biopsia o materiale bioptico disponibile per la valutazione del biomarcatore.
• Età > 6 mesi, senza limite massimo di età. I bambini tra 6 mesi e 3 anni saranno discussi caso per caso per l'inclusione nello studio per la fattibilità della biopsia stereotassica.
• Idoneo per radioterapia cerebrale o craniospinale.
• Tumore alla diagnosi: nessuna precedente chemioterapia per il cancro presente; nessuna precedente radioterapia cerebrale anche per un'altra neoplasia. L'intervento chirurgico è consentito se eseguito a scopo diagnostico o terapeutico.
• Malattie metastatiche o tumori spinali consentiti; in questo caso, i pazienti riceverebbero radioterapia craniospinale o spinale e il trattamento medico (everolimus o ONC201) sarà posticipato e iniziato solo dopo la fine della radioterapia.
• I pazienti devono essere iscritti a un sistema di previdenza sociale o beneficiari dello stesso secondo i requisiti locali.
• Consenso informato scritto da parte dei genitori/rappresentante legale, paziente e consenso appropriato all'età prima che qualsiasi procedura specifica dello studio venga condotta secondo le linee guida locali, regionali o nazionali.

Criteri di non ammissibilità per l'inclusione (registrazione) nello studio BIOMEDE 2.0:

• Sanguinamento intratumorale massivo spontaneo. I pazienti con sanguinamento postoperatorio potranno entrare nello studio a condizione che l'emorragia sia controllata. La stessa regola vale per le altre complicanze post-operatorie (infezione, perdita di liquido cerebrospinale, assenza di chiusura della ferita, raccolta subdurale...).
• Qualsiasi altro trattamento antitumorale concomitante non previsto dal presente protocollo non è consentito, ad eccezione dei corticosteroidi e del bevacizumab che sono consentiti a qualsiasi dosaggio durante il protocollo. Bevacizumab non è consentito prima dell'intervento chirurgico. Il loro uso sarà preso in considerazione nel giudicare la possibilità di progressione/pseudoprogressione.
• Qualsiasi altro tumore negli ultimi 5 anni.
• Malattia intercorrente incontrollata o infezione attiva.
• Qualsiasi altra condizione di comorbilità che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la partecipazione allo studio.
• Impossibile per il follow-up medico (motivi geografici, sociali o mentali).
• Paziente precedentemente trattato con irradiazione sul tronco encefalico per un'altra neoplasia.
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante il trattamento in studio.
• Paziente sotto tutela o privato della sua libertà da una decisione giudiziaria o amministrativa o incapace di dare il proprio consenso.

Criteri di ammissibilità per la randomizzazione nello studio BIOMEDE 2.0:

• Paziente arruolato nello studio BIOMEDE 2.0.
• Aspettativa di vita > 12 settimane dopo l'inizio del trattamento in studio.

• Diagnosi istologica confermata di glioma pontino intrinseco diffuso (secondo i criteri dell'OMS) o ND-DMG confermata dalla revisione patologica centrale, con:

  • mutazione nei geni dell'istone H3.1, H3.2, H3.3 o
  • perdita di H3K28me3 e sovraespressione di EZHIP mediante immunoistochimica.
• I pazienti con sospetto DIPG ma senza conferma istologica (biopsia non informativa) sono eleggibili per lo studio randomizzato se e solo se la radiologia è tipica di un DIPG (revisione radiologica centrale obbligatoria) così come la breve storia clinica (meno di tre mesi di sintomi preesistenti). È necessaria la conferma della diagnosi di gliomi diffusi della linea mediana non DIPG mediante revisione centrale prima della randomizzazione dei casi di ND-DMG.
• Karnofsky performance status scale o Lansky Play Scale > 50%. Il PS non dovrebbe tenere conto del deficit neurologico di per sé. NB: possono essere inclusi bambini e adulti con un performance status peggiore a causa di paresi motoria correlata al glioma.
• Contraccezione efficace e appropriata per i pazienti (maschi e femmine) con potenziale riproduttivo durante l'intera partecipazione allo studio e durante 6 mesi dopo la fine del trattamento.
• Test di gravidanza negativo (beta-HCG sierico o test urinario) valutato entro una settimana prima della randomizzazione in donne sessualmente attive con potenziale riproduttivo.
• Conta assoluta dei neutrofili > 1,5 x 109/l, piastrine > 100 x 109/l.
• Bilirubina totale < 1,5 x ULN, AST e ALT < 2,5 x ULN.
• Creatinina sierica < 1,5 X ULN per età. Se la creatinina sierica > 1,5 x ULN, la clearance della creatinina deve essere > 70 ml/min/1,73 m² (come da prassi locale).
• Test di coagulazione normali entro i range di riferimento locali.
• Capacità di deglutire le capsule. I pazienti incapaci di deglutire le capsule saranno trattati nel braccio everolimus senza randomizzazione (tranne in caso di controindicazione a everolimus e in questo caso i pazienti non saranno inclusi nella parte terapeutica dello studio).
• Consenso informato scritto da parte dei genitori/rappresentante legale, paziente e consenso appropriato all'età prima della randomizzazione secondo le linee guida locali, regionali o nazionali.

Criteri di non eleggibilità per la randomizzazione nello studio BIOMEDE 2.0:

• Tossicità d'organo attuale > grado 2 secondo NCI-CTCAE versione 5.0, in particolare malattie cardiovascolari o renali (incluse ma non limitate a: sindrome congenita del QT lungo, sindrome nefrosica, glomerulopatia, ipertensione incontrollata nonostante un trattamento adeguato).

• La somministrazione di ONC201 deve essere evitata per i pazienti con:

  • Prolungamento dell'intervallo QT/QTcF (intervallo QTc > 480 millisecondi) utilizzando la formula di correzione QT di Frederica su due ECG separati da almeno 48 ore.
  • Una storia di torsioni di punta o insufficienza cardiaca, ipokaliemia o storia familiare di sindrome del QT prolungato.
  • Uso concomitante richiesto di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT/QTc.
• Donne incinte o che allattano.
• I pazienti con malattia cronica da HBV compatibile con lo studio non sono esclusi dallo studio. Questi pazienti randomizzati al trattamento con everolimus saranno sottoposti a monitoraggio regolare della carica virale durante lo studio.
• I pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule saranno trattati con everolimus senza randomizzazione (eccetto in caso di controindicazione a everolimus).
• I pazienti con una BSA (calcolata dalla formula di Mosteller) inferiore a 0,56 non possono ricevere ONC201, saranno trattati nel braccio everolimus senza randomizzazione (tranne in caso di controindicazione a everolimus).
• I pazienti con diagnosi senza attivazione della via mTOR non saranno randomizzati e saranno trattati con il braccio ONC201 (tranne in caso di controindicazione a ONC201). L'attivazione del pathway mTOR sarà analizzata mediante IHC mostrando la perdita di espressione di PTEN nelle cellule tumorali. In caso di dubbio, l'espressione di pS6 e/o pAKT verrà utilizzata per confermare l'attivazione della via mTOR.
• I pazienti che assumono forti inibitori o induttori di P450 o inibitori di PgP non sono esclusi dallo studio, ma la concentrazione del farmaco di everolimus deve essere monitorata attentamente per evitare tossicità. Preferibilmente dovrebbero essere presi in considerazione farmaci alternativi.
• I pazienti con intolleranza congenita al galattosio nota, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non saranno randomizzati e saranno trattati con il braccio ONC201.
• Pazienti con nota ipersensibilità a qualsiasi componente di Everolimus (principio attivo, altra rapamicina essere trattati con il braccio ONC201.
• I pazienti con nota ipersensibilità a qualsiasi componente di ONC201 (prodotto farmaceutico o eccipienti) non saranno randomizzati e saranno trattati con il braccio Everolimus.