Medicina Biológica para Erradicação do Glioma Pontino Intrínseco Difuso (DIPG) 2.0 (BIOMEDE 2)

Critérios de elegibilidade para a inclusão (inscrição) no estudo BIOMEDE 2.0:

• Critérios de Diagnóstico:

  • Diagnóstico de DIPG (clínico e radiológico). Como a biópsia não é padrão para esses tumores, é necessário um consentimento informado para a verificação histológica necessária. [Biópsia-parte do estudo BIOMEDE 2.0]. OU
  • Diagnóstico histológico de DIPG (i.e. Glioma Difuso de Linha Média H3K28M ou EZHIP positivo localizado na ponte) caso a biópsia tenha sido realizada antes da entrada no estudo. O diagnóstico será definido por 1/ glioma difuso, 2/ mutação H3K28M ou perda da trimetilação H3K28 juntamente com superexpressão de EZHIP. Nesta situação, o paciente assinará o consentimento após o diagnóstico para permitir a revisão central e avaliação de biomarcadores posteriormente. OU
  • Gliomas difusos de linha média não-DIPG, mutante H3K28M (ND-DMG) ou com perda de trimetilação H3K28 juntamente com superexpressão de EZHIP, serão elegíveis para o teste após biópsia ou cirurgia. Como a biópsia e a cirurgia são consideradas práticas padrão para esses locais, o consentimento informado para a biópsia não será necessário. O paciente assinará o consentimento após o diagnóstico para permitir a revisão central e a avaliação dos biomarcadores posteriormente.
• Elegível para uma biópsia ou material de biópsia disponível para a avaliação do biomarcador.
• Idade > 6 meses, sem limite máximo de idade. Crianças entre 6 meses e 3 anos serão discutidas caso a caso para inclusão no estudo para a viabilidade da biópsia estereotáxica.
• Elegível para radioterapia cerebral ou cranioespinhal.
• Tumor ao diagnóstico: sem quimioterapia prévia para o câncer atual; sem radioterapia cerebral prévia, mesmo para outra neoplasia. A cirurgia é permitida quando realizada para fins diagnósticos ou terapêuticos.
• Doenças metastáticas ou tumores da coluna são permitidos; neste caso, os pacientes receberiam radioterapia cranioespinal ou espinhal e o tratamento medicamentoso (everolimus ou ONC201) seria adiado e somente iniciado após o término da radioterapia.
• Os pacientes devem estar filiados a um sistema de segurança social ou beneficiário do mesmo de acordo com os requisitos locais.
• Consentimento informado por escrito dos pais/representante legal, paciente e consentimento adequado à idade antes que qualquer procedimento específico do estudo seja conduzido de acordo com as diretrizes locais, regionais ou nacionais.

Critérios de não elegibilidade para inclusão (cadastro) no estudo BIOMEDE 2.0:

• Sangramento intratumoral maciço espontâneo. Pacientes com sangramento pós-operatório poderão entrar no estudo desde que a hemorragia seja controlada. A mesma regra se aplica para as outras complicações pós-operatórias (infecção, extravasamento de LCR, ausência de fechamento da ferida, coleção subdural...).
• Qualquer outro tratamento anticancerígeno concomitante não previsto neste protocolo não é permitido, exceto corticosteróides e Bevacizumab que são permitidos em qualquer dosagem durante o protocolo. Bevacizumab não é permitido antes da cirurgia. Seu uso será levado em consideração ao julgar a possibilidade de progressão/pseudoprogressão.
• Qualquer outro câncer durante os últimos 5 anos.
• Doença intercorrente descontrolada ou infecção ativa.
• Qualquer outra condição comórbida que, na opinião do investigador, prejudicaria a participação no estudo.
• Incapaz de acompanhamento médico (motivos geográficos, sociais ou mentais).
• Paciente previamente tratado com irradiação no tronco encefálico para outra neoplasia.
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante o tratamento do estudo.
• Paciente sob tutela ou privado de liberdade por decisão judicial ou administrativa ou incapaz de dar seu consentimento.

Critérios de elegibilidade para a randomização no estudo BIOMEDE 2.0:

• Paciente inscrito no estudo BIOMEDE 2.0.
• Expectativa de vida > 12 semanas após o início do tratamento do estudo.

• Diagnóstico histológico confirmado de glioma pontino intrínseco difuso (de acordo com os critérios da OMS) ou ND-DMG confirmado por revisão anatomopatológica central, com:

  • mutação nos genes da histona H3.1, H3.2, H3.3 ou
  • perda de superexpressão de H3K28me3 e EZHIP por imuno-histoquímica.
• Pacientes com suspeita de DIPG, mas sem confirmação histológica (biópsia não informativa) são elegíveis para o estudo randomizado se e somente se a radiologia for típica de um DIPG (revisão radiológica central obrigatória), bem como o histórico clínico curto (menos de três meses de sintomas pré-existentes). A confirmação do diagnóstico de gliomas difusos de linha média não-DIPG por revisão central é necessária antes da randomização de casos de ND-DMG.
• Escala de status de desempenho de Karnofsky ou Escala de jogo de Lansky > 50%. O SP não deve levar em consideração o déficit neurológico per se. NB: Podem ser incluídos crianças e adultos com um estado de desempenho pior devido a paresia motora relacionada com glioma.
• Contracepção eficaz e adequada para pacientes (masculinos e femininos) com potencial reprodutivo durante toda a sua participação no estudo e durante 6 meses após o término do tratamento.
• Teste de gravidez negativo (beta-HCG sérico ou teste urinário) avaliado dentro de uma semana antes da randomização em mulheres sexualmente ativas com potencial reprodutivo.
• Contagem absoluta de neutrófilos > 1,5 x 109/l, Plaquetas > 100 x 109/l.
• Bilirrubina total < 1,5 x LSN, AST e ALT < 2,5 x LSN.
• Creatinina sérica < 1,5 X LSN para a idade. Se a creatinina sérica > 1,5 x LSN, a depuração da creatinina deve ser > 70 ml/min/1,73 m² (conforme prática local).
• Testes de coagulação normais dentro dos intervalos de referência locais.
• Capacidade de engolir cápsulas. Os pacientes incapazes de engolir cápsulas serão tratados no braço de everolimus sem randomização (exceto se houver contra-indicação ao everolimus e, neste caso, os pacientes não serão incluídos na parte de tratamento do estudo).
• Consentimento informado por escrito dos pais/representante legal, paciente e consentimento adequado à idade antes da randomização de acordo com as diretrizes locais, regionais ou nacionais.

Critérios de não elegibilidade para a randomização no estudo BIOMEDE 2.0:

• Toxicidade orgânica atual > grau 2 de acordo com o NCI-CTCAE versão 5.0, especialmente doença cardiovascular ou renal (incluindo, mas não limitado a: síndrome congênita do QT longo, síndrome nefrótica, glomerulopatia, hipertensão arterial não controlada apesar do tratamento adequado).

• A administração de ONC201 deve ser evitada para pacientes com:

  • Prolongamento do intervalo QT/QTcF (intervalo QTc > 480 milissegundos) usando a fórmula de correção QT de Frederica em dois ECGs separados por pelo menos 48 horas.
  • Uma história de Torsades de pointes ou insuficiência cardíaca, hipocalemia ou história familiar de síndrome do QT prolongado.
  • Uso concomitante necessário de medicamento(s) conhecido(s) por prolongar o intervalo QT/QTc.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Pacientes com doença crônica por HBV compatível com o estudo não são excluídos do estudo. Esses pacientes randomizados para o tratamento com everolimus terão monitoramento regular da carga viral durante todo o estudo.
• Os pacientes incapazes de engolir as cápsulas serão tratados com everolimus sem randomização (exceto em caso de contra-indicação ao everolimus).
• Pacientes com BSA (calculado pela Fórmula de Mosteller) abaixo de 0,56 não podem receber ONC201, eles serão tratados no braço de everolimo sem randomização (exceto se houver contra-indicação ao everolimo).
• Os pacientes diagnosticados sem ativação da via mTOR não serão randomizados e serão tratados com o braço ONC201 (exceto se houver contra-indicação ao ONC201). A ativação da via mTOR será analisada por IHC mostrando perda de expressão de PTEN nas células tumorais. Em caso de dúvida, a expressão de pS6 e/ou pAKT será usada para confirmar a ativação da via mTOR.
• Os pacientes que tomam fortes inibidores ou indutores de P450 ou inibidores de PgP não são excluídos do estudo, mas a concentração do fármaco de everolimo deve ser monitorada cuidadosamente para evitar toxicidade. De preferência, medicamentos alternativos devem ser considerados.
• Paciente com intolerância congênita à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não serão randomizados e serão tratados com o braço ONC201.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de Everolimus (substância ativa, outra rapamicina) devem ser tratados com o braço ONC201.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do ONC201 (medicamento ou excipientes) não serão randomizados e serão tratados com o braço Everolimo.