Biológiai gyógyszer a diffúz intrinsic Pontine glioma (DIPG) felszámolására 2.0 (BIOMEDE 2)

A BIOMEDE 2.0 vizsgálatba való felvétel (regisztráció) jogosultsági feltételei:

• Diagnózis kritériumai:

  • A DIPG diagnózisa (klinikai és radiológiai). Mivel a biopszia nem szabványos ezeknél a daganatoknál, a szükséges szövettani ellenőrzéshez tájékozott beleegyezés szükséges. [A BIOMEDE 2.0 próba biopszia része]. VAGY
  • A DIPG szövettani diagnózisa (pl. H3K28M vagy EZHIP pozitív diffúz középvonali glioma a hídon található) abban az esetben, ha a biopsziát a vizsgálatba való belépés előtt végezték. A diagnózist 1/ diffúz glióma, 2/ H3K28M mutáció vagy a H3K28 trimetiláció elvesztése és az EZHIP túlzott expressziója határozza meg. Ebben a helyzetben a páciens a diagnózis felállítása után aláírja a beleegyező nyilatkozatot, amely lehetővé teszi a központi felülvizsgálatot és a biomarkerek értékelését. VAGY
  • A nem DIPG diffúz középvonali gliomák, a H3K28M mutáns (ND-DMG) vagy a H3K28 trimetiláció elvesztésével és az EZHIP túlzott expressziójával együtt biopszia vagy műtét után alkalmasak lesznek a vizsgálatra. Mivel ezeken a helyeken a biopszia és a műtét szokásos gyakorlatnak számít, a biopsziához nem szükséges tájékozott beleegyezés. A páciens a diagnózis felállítása után aláírja a beleegyezését, hogy ezt követően lehetővé tegye a központi felülvizsgálatot és a biomarkerek értékelését.
• Biopsziára alkalmas, vagy a biomarker értékeléséhez rendelkezésre álló biopsziás anyag.
• Életkor > 6 hónap, felső korhatár nélkül. A 6 hónapos és 3 éves kor közötti gyermekeket eseti alapon megvitatják, hogy bevonják őket a sztereotaktikus biopszia megvalósíthatóságát vizsgáló vizsgálatba.
• Alkalmas agyi vagy craniospinalis sugárkezelésre.
• Daganat a diagnóziskor: a jelenlegi rák esetében nincs előzetes kemoterápia; nincs előzetes agyi sugárkezelés, még egy másik daganat esetén sem. A műtét megengedett, ha diagnosztikai vagy terápiás célból hajtják végre.
• Áttétes betegségek vagy gerincdaganatok megengedettek; ebben az esetben a betegek craniospinalis vagy spinalis sugárkezelést kapnának, és az orvosi kezelést (everolimus vagy ONC201) elhalasztják, és csak a sugárterápia befejezése után kezdik meg.
• A betegeknek a helyi követelményeknek megfelelően társadalombiztosítási rendszerhez vagy annak kedvezményezettjéhez kell tartozniuk.
• A szülők/törvényes képviselő, a páciens írásbeli, tájékozott beleegyezése és az életkoruknak megfelelő beleegyezés, mielőtt a helyi, regionális vagy nemzeti irányelveknek megfelelően bármilyen vizsgálatspecifikus eljárást lefolytatnának.

A BIOMEDE 2.0 vizsgálatba való felvétel (regisztráció) nem alkalmassági feltételei:

• Spontán masszív intratumor vérzés. A posztoperatív vérzésben szenvedő betegek beléphetnek a vizsgálatba, feltéve, hogy a vérzés kontrollált. Ugyanez a szabály vonatkozik a többi posztoperatív szövődményre is (fertőzés, cerebrospinalis folyadék szivárgása, sebzáródás hiánya, szubdurális gyűjtés…).
• Bármilyen más egyidejű rákellenes kezelés, amelyet ez a protokoll nem ír elő, nem megengedett, kivéve a kortikoszteroidokat és a bevacizumabot, amelyek a protokoll időtartama alatt bármely adagban megengedettek. A bevacizumab a műtét előtt nem megengedett. Használatukat figyelembe veszik a progresszió/pszeudoprogresszió lehetőségének megítélésekor.
• Bármilyen más rák az elmúlt 5 évben.
• Kontrollálatlan interkurrens betegség vagy aktív fertőzés.
• Bármilyen más társbetegség, amely a vizsgáló véleménye szerint rontaná a vizsgálatban való részvételt.
• Orvosi nyomon követésre (földrajzi, szociális vagy mentális okok) nem lehetséges.
• A korábban agytörzsi besugárzással kezelt beteg egy másik daganat miatt.
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel a vizsgálati kezelés alatt.
• Az a beteg, aki gondnokság alatt áll, vagy bírósági vagy közigazgatási határozattal megfosztották szabadságától, vagy nem képes beleegyezését adni.

A BIOMEDE 2.0 vizsgálatban való randomizálásra való alkalmassági kritériumok:

• A BIOMEDE 2.0 vizsgálatba bevont páciens.
• Várható élettartam > 12 hét a vizsgálati kezelés megkezdése után.

• A diffúz intrinsic pontine glioma (a WHO kritériumai szerint) vagy az ND-DMG megerősített szövettani diagnózisa, amelyet központi patológiai áttekintés igazolt, a következőkkel:

  • mutáció a hiszton H3.1, H3.2, H3.3 génekben vagy
  • a H3K28me3 és az EZHIP túlzott expressziójának elvesztése immunhisztokémiával.
• Azok a betegek, akiknél fennáll a DIPG gyanúja, de nincs szövettani megerősítés (a biopszia nem tájékoztató jellegű), akkor és csak akkor vehetők részt a randomizált vizsgálatban, ha a radiológia jellemző a DIPG-re (kötelező központi radiológiai felülvizsgálat), valamint a rövid klinikai anamnézis (kevesebb mint három hónapig tart). már meglévő tünetek). A nem DIPG diffúz középvonali gliomák diagnózisának központi áttekintéssel történő megerősítése szükséges az ND-DMG esetek randomizálása előtt.
• Karnofsky teljesítményállapot skála vagy Lansky Play Scale > 50%. A PS önmagában nem veheti figyelembe a neurológiai hiányt. Megjegyzés: A gliomával összefüggő motoros parézis miatt rosszabb teljesítőképességű gyermekek és felnőttek is beszámíthatók.
• Hatékony és megfelelő fogamzásgátlás a reproduktív képességű betegek (férfi és női) számára a vizsgálatban való részvételük teljes ideje alatt és a kezelés befejezését követő 6 hónapig.
• Negatív terhességi teszt (szérum béta-HCG vagy vizeletvizsgálat), amelyet egy héttel a randomizálás előtt értékeltek szexuálisan aktív, szaporodóképes nőstényekben.
• Abszolút neutrofilszám > 1,5 x 109/l, Thrombocyta > 100 x 109/l.
• Összes bilirubin < 1,5 x ULN, AST és ALT < 2,5 x ULN.
• A szérum kreatinin értéke < 1,5 X ULN az életkor szerint. Ha a szérum kreatinin > 1,5 x ULN, a kreatinin-clearance > 70 ml/perc/1,73 m² (a helyi gyakorlat szerint).
• Normál koagulációs tesztek a helyi referencia tartományokon belül.
• A kapszulák lenyelésének képessége. A kapszulákat lenyelni nem tudó betegeket az everolimusz karban kell kezelni randomizálás nélkül (kivéve, ha az everolimusz ellenjavallat, és ebben az esetben a betegeket nem vonják be a vizsgálat kezelési részébe).
• A szülők/törvényes képviselő, a páciens írásos beleegyezése, valamint az életkornak megfelelő beleegyezés a randomizálás előtt a helyi, regionális vagy nemzeti irányelvek szerint.

Nem alkalmassági kritériumok a BIOMEDE 2.0 vizsgálat véletlenszerű besorolásához:

• Jelenlegi szervi toxicitás > 2. fokozat az NCI-CTCAE 5.0 verziója szerint, különösen a szív- és érrendszeri vagy vesebetegségek (beleértve, de nem kizárólagosan: veleszületett hosszú QT-szindróma, nephrosis szindróma, glomerulopathia, kontrollálatlan magas vérnyomás a megfelelő kezelés ellenére).

• Az ONC201 beadását kerülni kell azoknál a betegeknél, akiknél:

  • A QT/QTcF intervallum meghosszabbítása (QTc intervallum > 480 milliszekundum) Frederica QT korrekciós képletével két EKG-n, amelyeket legalább 48 óra választ el egymástól.
  • Torsades de pointes vagy szívelégtelenség, hypokalaemia vagy a családban előfordult elhúzódó QT-szindróma.
  • Ismert, hogy a QT/QTc intervallumot meghosszabbító gyógyszer(ek) egyidejű alkalmazása szükséges.
• Terhes vagy szoptató nők.
• A vizsgálattal kompatibilis krónikus HBV-betegségben szenvedő betegeket nem zárják ki a vizsgálatból. Ezeknek az everolimusz-kezelésre randomizált betegeknek rendszeres vírusterhelést kell ellenőrizniük a vizsgálat során.
• Azokat a betegeket, akik nem tudják lenyelni a kapszulákat, everolimusszal kezelik randomizálás nélkül (kivéve az everolimusz ellenjavallatát).
• Azok a betegek, akiknek BSA-értéke (a Mosteller-képlet alapján számítva) 0,56 alatt van, nem kaphatnak ONC201-et, őket az everolimusz karban kezelik randomizálás nélkül (kivéve, ha az everolimusz ellenjavallt).
• Azokat a betegeket, akiknél az mTOR-útvonal aktiválása nélkül diagnosztizálják, nem randomizálják, és az ONC201 karral kezelik őket (kivéve, ha az ONC201 ellenjavallt). Az mTOR-útvonal aktiválását IHC-vel elemzik, amely kimutatja a PTEN expressziójának elvesztését a tumorsejtekben. Kétség esetén a pS6 és/vagy pAKT expressziót használjuk az mTOR útvonal aktiválásának megerősítésére.
• Az erős P450 inhibitorokat, induktorokat vagy PgP inhibitorokat szedő betegeket nem zárják ki a vizsgálatból, de az everolimusz gyógyszerkoncentrációját gondosan ellenőrizni kell a toxicitás elkerülése érdekében. Lehetőleg alternatív gyógyszereket kell fontolóra venni.
• Az ismerten veleszületett galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegeket nem randomizálják, és az ONC201 karral kezelik.
• Az Everolimus bármely összetevőjével szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek (a hatóanyagot, egyéb rapamicint az ONC201 karral kell kezelni.
• Az ONC201 bármely összetevőjére (a gyógyszerkészítményre vagy a segédanyagokra) ismert túlérzékenységben szenvedő betegeket nem randomizálják, és az Everolimus karral kezelik.