Medicina biológica para la erradicación 2.0 del glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) (BIOMEDE 2)

Criterios de elegibilidad para la inclusión (registro) en el estudio BIOMEDE 2.0:

• Criterios de diagnóstico:

  • Diagnóstico de DIPG (clínico y radiológico). Como la biopsia no es estándar para estos tumores, se requiere un consentimiento informado para la verificación histológica necesaria. [Biopsia-parte del ensayo BIOMEDE 2.0]. O
  • Diagnóstico histológico de DIPG (es decir, H3K28M o EZHIP positivo para glioma difuso de línea media ubicado en la protuberancia) en caso de que la biopsia se haya realizado antes del ingreso al estudio. El diagnóstico se definirá por 1/ glioma difuso, 2/ mutación H3K28M o pérdida de trimetilación H3K28 junto con sobreexpresión de EZHIP. En esta situación, el paciente firmará el consentimiento después del diagnóstico para permitir la revisión central y la evaluación de biomarcadores a partir de entonces. O
  • Los gliomas difusos de línea media no DIPG, mutantes H3K28M (ND-DMG) o con pérdida de trimetilación H3K28 junto con sobreexpresión de EZHIP, serán elegibles para el ensayo después de la biopsia o la cirugía. Dado que la biopsia y la cirugía se consideran una práctica estándar para estos lugares, no será necesario el consentimiento informado para la biopsia. El paciente firmará el consentimiento después del diagnóstico para permitir la revisión central y la evaluación de biomarcadores a partir de entonces.
• Elegible para una biopsia o material de biopsia disponible para la evaluación de biomarcadores.
• Edad > 6 meses, sin límite superior de edad. Los niños entre 6 meses y 3 años serán discutidos caso por caso para su inclusión en el estudio de factibilidad de la biopsia estereotáxica.
• Elegible para radioterapia cerebral o craneoespinal.
• Tumor en el momento del diagnóstico: sin quimioterapia previa para el cáncer actual; sin radioterapia cerebral previa incluso para otra neoplasia. La cirugía está permitida cuando se realiza con fines diagnósticos o terapéuticos.
• Se permiten enfermedades metastásicas o tumores espinales; en este caso, los pacientes recibirían radioterapia craneoespinal o espinal y el tratamiento médico (everolimus u ONC201) se aplazará y sólo se iniciará una vez finalizada la radioterapia.
• Los pacientes deben estar afiliados a un sistema de seguridad social o ser beneficiarios del mismo de acuerdo con los requisitos locales.
• Consentimiento informado por escrito de los padres/representante legal, paciente y asentimiento apropiado para la edad antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio de acuerdo con las pautas locales, regionales o nacionales.

Criterios de no elegibilidad para la inclusión (registro) en el estudio BIOMEDE 2.0:

• Sangrado intratumoral masivo espontáneo. Los pacientes con sangrado posoperatorio podrán ingresar al estudio siempre que se controle la hemorragia. La misma regla se aplica para las demás complicaciones postoperatorias (infección, fuga de LCR, ausencia de cierre de la herida, colección subdural…).
• No se permite ningún otro tratamiento anticancerígeno concomitante no previsto por este protocolo, excepto los corticosteroides y Bevacizumab que se permiten en cualquier dosis durante el protocolo. Bevacizumab no está permitido antes de la cirugía. Su uso se tendrá en cuenta a la hora de juzgar la posibilidad de progresión/pseudoprogresión.
• Cualquier otro cáncer durante los últimos 5 años.
• Enfermedad intercurrente no controlada o infección activa.
• Cualquier otra condición comórbida que, en opinión del investigador, podría afectar la participación en el estudio.
• Incapaz de seguimiento médico (razones geográficas, sociales o psíquicas).
• Paciente previamente tratado con irradiación en el tronco encefálico por otra neoplasia.
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante el tratamiento del estudio.
• Paciente bajo tutela o privado de su libertad por decisión judicial o administrativa o incapaz de dar su consentimiento.

Criterios de elegibilidad para la aleatorización en el estudio BIOMEDE 2.0:

• Paciente inscrito en el estudio BIOMEDE 2.0.
• Esperanza de vida > 12 semanas después del inicio del tratamiento del estudio.

• Diagnóstico histológico confirmado de glioma pontino intrínseco difuso (según los criterios de la OMS) o ND-DMG confirmado por revisión patológica central, con:

  • mutación en los genes de las histonas H3.1, H3.2, H3.3 o
  • pérdida de sobreexpresión de H3K28me3 y EZHIP por inmunohistoquímica.
• Los pacientes con sospecha de DIPG pero sin confirmación histológica (biopsia no informativa) son elegibles para el ensayo aleatorizado si y solo si la radiología es típica de un DIPG (revisión radiológica central obligatoria), así como la historia clínica breve (menos de tres meses de síntomas preexistentes). Se necesita la confirmación del diagnóstico de gliomas difusos de la línea media no DIPG mediante una revisión central antes de la aleatorización de los casos de ND-DMG.
• Escala de estado funcional de Karnofsky o Escala de juego de Lansky > 50 %. El PS no debe tener en cuenta el déficit neurológico per se. NB: Pueden incluirse niños y adultos con un peor estado funcional debido a paresia motora relacionada con el glioma.
• Anticoncepción eficaz y apropiada para pacientes (hombres y mujeres) con potencial reproductivo durante toda su participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento.
• Prueba de embarazo negativa (beta-HCG sérica o prueba de orina) evaluada dentro de una semana antes de la aleatorización en mujeres sexualmente activas con potencial reproductivo.
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 109/l, Plaquetas > 100 x 109/l.
• Bilirrubina total < 1,5 x ULN, AST y ALT < 2,5 x ULN.
• Creatinina sérica < 1,5 X LSN para la edad. Si la creatinina sérica > 1,5 x LSN, el aclaramiento de creatinina debe ser > 70 ml/min/1,73 m² (según la práctica local).
• Pruebas de coagulación normales dentro de los rangos de referencia locales.
• Capacidad para tragar cápsulas. Los pacientes que no puedan tragar las cápsulas serán tratados en el brazo de everolimus sin aleatorización (excepto si hay contraindicación para everolimus y, en este caso, los pacientes no se incluirán en la parte de tratamiento del ensayo).
• Consentimiento informado por escrito de los padres/representante legal, paciente y asentimiento apropiado para la edad antes de la aleatorización de acuerdo con las pautas locales, regionales o nacionales.

Criterios de no elegibilidad para la aleatorización en el estudio BIOMEDE 2.0:

• Toxicidad orgánica actual > grado 2 según el NCI-CTCAE versión 5.0, especialmente enfermedad cardiovascular o renal (incluyendo pero no limitado a: síndrome de QT largo congénito, síndrome nefrótico, glomerulopatía, presión arterial alta no controlada a pesar del tratamiento adecuado).

• Se debe evitar la administración de ONC201 en pacientes con:

  • Prolongación del intervalo QT/QTcF (intervalo QTc > 480 milisegundos) usando la fórmula de corrección QT de Frederica en dos ECG separados por al menos 48 horas.
  • Antecedentes de Torsades de pointes o insuficiencia cardíaca, hipopotasemia o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
  • Uso concomitante requerido de medicamento(s) conocido(s) por prolongar el intervalo QT/QTc.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Los pacientes con enfermedad crónica por VHB compatibles con el ensayo no están excluidos del estudio. Estos pacientes aleatorizados al tratamiento con everolimus tendrán un control regular de la carga viral durante todo el estudio.
• Los pacientes que no puedan tragar las cápsulas serán tratados con everolimus sin aleatorización (excepto en caso de contraindicación para everolimus).
• Los pacientes con un BSA (calculado por la fórmula de Mosteller) por debajo de 0,56 no pueden recibir ONC201, serán tratados en el brazo de everolimus sin aleatorización (excepto si hay contraindicación para everolimus).
• Los pacientes diagnosticados sin activación de la vía mTOR no serán aleatorizados y serán tratados con el brazo ONC201 (excepto si hay contraindicación para ONC201). La activación de la vía mTOR será analizada por IHC mostrando la pérdida de expresión de PTEN en las células tumorales. En caso de duda, se utilizará la expresión de pS6 y/o pAKT para confirmar la activación de la vía mTOR.
• Los pacientes que toman inhibidores o inductores potentes de P450 o inhibidores de PgP no están excluidos del estudio, pero la concentración del fármaco de everolimus debe controlarse cuidadosamente para evitar toxicidad. Preferiblemente se deben considerar medicamentos alternativos.
• Los pacientes con intolerancia congénita conocida a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no serán aleatorizados y serán tratados con el brazo ONC201.
• Los pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de everolimus (principio activo, otra rapamicina) deben ser tratados con el brazo ONC201.
• Los pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de ONC201 (medicamento o excipientes) no serán aleatorizados y serán tratados con el brazo de everolimus.