Medycyna biologiczna do eradykacji rozlanego wewnętrznego glejaka mostu (DIPG) 2.0 (BIOMEDE 2)

Kryteria kwalifikujące do włączenia (rejestracji) do badania BIOMEDE 2.0:

• Kryteria diagnozy:

  • Diagnostyka DIPG (kliniczna i radiologiczna). Ponieważ biopsja nie jest standardem w przypadku tych guzów, do niezbędnej weryfikacji histologicznej wymagana jest świadoma zgoda. [Biopsja-część badania BIOMEDE 2.0]. LUB
  • Rozpoznanie histologiczne DIPG (tj. H3K28M lub EZHIP dodatni rozlany glejak linii środkowej zlokalizowany w moście) w przypadku wykonania biopsji przed włączeniem do badania. Rozpoznanie zostanie określone na podstawie 1/ glejaka rozlanego, 2/ mutacji H3K28M lub utraty trimetylacji H3K28 wraz z nadekspresją EZHIP. W takiej sytuacji pacjent podpisze zgodę po postawieniu diagnozy, aby umożliwić centralną ocenę i późniejszą ocenę biomarkerów. LUB
  • Rozlane glejaki linii środkowej inne niż DIPG, mutant H3K28M (ND-DMG) lub z utratą trimetylacji H3K28 wraz z nadekspresją EZHIP będą kwalifikować się do badania po biopsji lub operacji. Ponieważ biopsja i operacja są uważane za standardową praktykę w tych lokalizacjach, świadoma zgoda na biopsję nie będzie konieczna. Pacjent podpisze zgodę po postawieniu diagnozy, aby umożliwić centralną ocenę i późniejszą ocenę biomarkerów.
• Kwalifikujący się do biopsji lub materiału biopsyjnego dostępnego do oceny biomarkerów.
• Wiek > 6 miesięcy, bez górnej granicy wieku. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 3 lat będą omawiane indywidualnie w celu włączenia do badania wykonalności biopsji stereotaktycznej.
• Kwalifikuje się do radioterapii mózgowej lub czaszkowo-rdzeniowej.
• Nowotwór w chwili rozpoznania: brak wcześniejszej chemioterapii w przypadku obecnego nowotworu; brak wcześniejszej radioterapii mózgu, nawet w przypadku innego nowotworu. Operacja jest dozwolona, ​​gdy jest wykonywana w celach diagnostycznych lub terapeutycznych.
• Dozwolone choroby przerzutowe lub guzy kręgosłupa; w takim przypadku pacjenci otrzymywaliby radioterapię czaszkowo-rdzeniową lub rdzeniową, a leczenie farmakologiczne (everolimus lub ONC201) zostałoby odroczone i rozpoczęte dopiero po zakończeniu radioterapii.
• Pacjenci muszą być zrzeszeni w systemie ubezpieczeń społecznych lub być jego beneficjentami zgodnie z lokalnymi wymogami.
• Pisemna świadoma zgoda rodziców/przedstawiciela prawnego, pacjenta i odpowiednia do wieku zgoda przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla badania zgodnie z lokalnymi, regionalnymi lub krajowymi wytycznymi.

Kryteria niekwalifikowalności do włączenia (rejestracji) do badania BIOMEDE 2.0:

• Spontaniczne masywne krwawienie do guza. Pacjenci z krwawieniem pooperacyjnym zostaną dopuszczeni do badania pod warunkiem opanowania krwotoku. Ta sama zasada dotyczy innych powikłań pooperacyjnych (infekcja, wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego, brak zamknięcia rany, zbiór podtwardówkowy…).
• Jakiekolwiek inne jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe nieprzewidziane w niniejszym protokole jest niedozwolone, z wyjątkiem kortykosteroidów i bewacyzumabu, które są dozwolone w dowolnej dawce w trakcie protokołu. Bevacizumab nie jest dozwolony przed operacją. Ich zastosowanie będzie brane pod uwagę przy ocenie możliwości progresji/pseudoprogresji.
• Jakikolwiek inny nowotwór w ciągu ostatnich 5 lat.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba lub aktywna infekcja.
• Wszelkie inne współistniejące schorzenia, które w opinii badacza mogłyby zakłócić udział w badaniu.
• Brak możliwości dalszego leczenia (z powodów geograficznych, społecznych lub psychicznych).
• Pacjent wcześniej leczony napromienianiem pnia mózgu z powodu innego nowotworu.
• Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym z badanym produktem podczas leczenia w ramach badania.
• Pacjent pozostający pod opieką lub pozbawiony wolności decyzją sądową lub administracyjną albo niezdolny do wyrażenia zgody.

Kryteria kwalifikacji do randomizacji w badaniu BIOMEDE 2.0:

• Pacjent włączony do badania BIOMEDE 2.0.
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia w ramach badania.

• Potwierdzone rozpoznanie histologiczne rozlanego wewnętrznego glejaka mostu (zgodnie z kryteriami WHO) lub ND-DMG potwierdzone centralnym przeglądem patomorfologicznym, z:

  • mutacja w genach histonów H3.1, H3.2, H3.3 lub
  • utrata nadekspresji H3K28me3 i EZHIP przez immunohistochemię.
• Pacjenci z podejrzeniem DIPG, ale bez potwierdzenia histologicznego (biopsja nie dostarcza informacji) kwalifikują się do randomizowanego badania wtedy i tylko wtedy, gdy wyniki radiologii są typowe dla DIPG (obowiązkowa centralna ocena radiologiczna), a także krótki wywiad kliniczny (mniej niż trzy miesiące obecne objawy). Przed randomizacją przypadków ND-DMG konieczne jest potwierdzenie rozpoznania rozlanych glejaków linii środkowej niezwiązanych z DIPG przez centralny przegląd.
• Skala stanu wydolności Karnofsky'ego lub Skala zabawy Lansky'ego > 50%. PS nie powinien brać pod uwagę deficytu neurologicznego per se. Uwaga: Do badania można włączyć dzieci i dorosłych o gorszym stanie sprawności z powodu niedowładu ruchowego związanego z glejakiem.
• Skuteczna i odpowiednia antykoncepcja dla pacjentek (mężczyzn i kobiet) w wieku rozrodczym przez cały czas ich udziału w badaniu oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Ujemny wynik testu ciążowego (beta-HCG w surowicy lub test z moczu) oceniany w ciągu jednego tygodnia przed randomizacją u aktywnych seksualnie kobiet o potencjale rozrodczym.
• Bezwzględna liczba neutrofili > 1,5 x 109/l, płytki krwi > 100 x 109/l.
• Bilirubina całkowita < 1,5 x GGN, AspAT i AlAT < 2,5 x GGN.
• Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x GGN dla wieku. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN, klirens kreatyniny musi wynosić > 70 ml/min/1,73 m² (zgodnie z lokalną praktyką).
• Normalne testy krzepnięcia w lokalnych zakresach referencyjnych.
• Zdolność do połykania kapsułek. Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać kapsułek, będą leczeni w ramieniu z ewerolimusem bez randomizacji (z wyjątkiem przeciwwskazań do ewerolimusu iw takim przypadku pacjenci nie zostaną włączeni do części badania dotyczącej leczenia).
• Pisemna świadoma zgoda rodziców/przedstawiciela prawnego, pacjenta i odpowiednia do wieku zgoda przed randomizacją zgodnie z lokalnymi, regionalnymi lub krajowymi wytycznymi.

Kryteria braku kwalifikacji do randomizacji w badaniu BIOMEDE 2.0:

• Obecna toksyczność narządowa > stopnia 2 według NCI-CTCAE wersja 5.0, zwłaszcza choroby układu krążenia lub nerek (w tym między innymi: wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół nerczycowy, glomerulopatia, niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi pomimo odpowiedniego leczenia).

• Należy unikać podawania ONC201 pacjentom z:

  • Wydłużenie odstępu QT/QTcF (odstęp QTc > 480 milisekund) przy użyciu wzoru korekty QT Frederiki na dwóch zapisach EKG oddzielonych co najmniej 48 godzinami.
  • Historia Torsades de pointes lub niewydolności serca, hipokaliemii lub rodzinnej historii zespołu wydłużonego odstępu QT.
  • Wymagane jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Pacjenci z przewlekłą chorobą HBV zgodną z badaniem nie są wykluczani z badania. Ci pacjenci przydzieleni losowo do leczenia ewerolimusem będą poddawani regularnemu monitorowaniu miana wirusa w trakcie badania.
• Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek, będą leczeni ewerolimusem bez randomizacji (z wyjątkiem przypadków przeciwwskazania do ewerolimusu).
• Pacjenci z BSA (obliczonym za pomocą wzoru Mostellera) poniżej 0,56 nie mogą otrzymać ONC201, będą leczeni w ramieniu z ewerolimusem bez randomizacji (z wyjątkiem przeciwwskazań do ewerolimusu).
• Pacjenci, u których zdiagnozowano brak aktywacji szlaku mTOR, nie będą randomizowani i będą leczeni ramieniem ONC201 (z wyjątkiem przeciwwskazań do ONC201). Aktywacja szlaku mTOR będzie analizowana przez IHC wykazującą utratę ekspresji PTEN w komórkach nowotworowych. W razie wątpliwości ekspresja pS6 i/lub pAKT zostanie wykorzystana do potwierdzenia aktywacji szlaku mTOR.
• Pacjenci przyjmujący silne inhibitory lub induktory P450 lub inhibitory PgP nie są wykluczani z badania, ale należy uważnie monitorować stężenie ewerolimusu, aby uniknąć toksyczności. Najlepiej rozważyć alternatywne leki.
• Pacjenci ze stwierdzoną wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie będą randomizowani i będą leczeni ramieniem ONC201.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na którykolwiek składnik ewerolimusu (substancja czynna, inna rapamycyna) powinni być leczeni ramieniem ONC201.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na którykolwiek składnik ONC201 (lek lub substancje pomocnicze) nie będą randomizowani i będą leczeni ramieniem ewerolimusu.