Registr hlavy a krku Evropské referenční sítě pro vzácná solidní rakovina dospělých (EURACAN)

Navzdory vzácnosti každého ze 198 identifikovaných vzácných druhů rakoviny dohromady představují 24 % všech nových případů rakoviny diagnostikovaných v EU28 ročně. Mezi evropskými zeměmi existují rozdíly v přežití u vzácných druhů rakoviny, což naznačuje existenci nerovností ve zdravotní péči. Vzácným nádorům se obecně dostává menšího vědeckého posouzení a finanční podpory než jejich běžnějším protějškům. Vytváření klinických důkazů je obtížnější kvůli potížím s prováděním klinických studií pro malý počet pacientů a nedostatku dostupných údajů, včetně údajů z registrů rakoviny.

Panuje široká shoda v tom, že na podporu klinického výzkumu vzácných druhů rakoviny by měly být v rámci sítí specializovaných na vzácné druhy rakoviny vytvořeny klinické registry. V EU poskytují jedinečnou příležitost evropské referenční sítě (ERN). ERN jsou virtuální sítě vybraných institucí zaměřené na výjimečné stavy. Tři ERN se věnují vzácným rakovinám: EuroBloodNet pro vzácná hematologická onemocnění, PaedCan pro dětskou rakovinu a EURACAN pro vzácné solidní rakoviny dospělých ( https://euracan.eu/ ).

Projekt Starting an Adult Rare Tumor Registry (STARTER) podporovaný EU začal 1. dubna 2020 s cílem vytvořit registr EURACAN. Registr byl zahájen u vzácných nádorů hlavy a krku, včetně nádorů nosní dutiny a vedlejších nosních dutin (incidence 0,5/100 000), nosohltanu (incidence 0,5/100 000), slinných žláz (incidence 1,5/100 000) a středního ucha3 (incidence 0,0000 /100 000), což odpovídá 2 500, 2 500, asi 8 000 a asi 200 novým případům ročně v Evropě (http://rarecarenet.istitutotumori.mi.it/analysis.php). Nádorová péče u nádorů hlavy a krku je komplexní, zejména u těch vzácných. Znalosti jsou omezené, nemoci jsou složité a často vyžadují multidisciplinární přístup. Navíc, zatímco většina nádorů hlavy a krku jsou převážně spinocelulární karcinomy, nádory slinných žláz zahrnují více než 20 různých histologických podtypů. Heterogenita tedy přidává vzácnosti na složitosti.

Na tomto pozadí byl založen registr EURACAN pro vzácné rakoviny hlavy a krku s následujícími cíli:

1. pomoci popsat přirozenou historii vzácných nádorů hlavy a krku;
2. zhodnotit faktory, které ovlivňují prognózu;
3. posoudit účinnost léčby;
4. měřit ukazatele kvality péče.

Kromě toho je cílem registru shromažďovat informace o skladování biologických vzorků v prostorách zúčastněných poskytovatelů zdravotní péče (HCP), pokud jsou k dispozici. To usnadní budoucí studie o biologii vzácných nádorů hlavy a krku.

Registr je navržen tak, aby prospektivně shromažďoval klinická data odvozená z diagnostických testů a léčebných postupů prováděných HCP v rámci péče o pacienty. Údaje shromážděné pro registr nebudou vyžadovat další vyšetření nebo přijetí do HCP a/nebo další schůzky k těm, které jsou běžně poskytovány. Jinými slovy, bude to pozorovací registr v reálném světě.

Registr bude využívat data dostupná z:

• národní nebo regionální registry/databáze (DB) věnované vzácným nádorům hlavy a krku (tj. nosohltanu; nosní dutina a vedlejší nosní dutiny; slinná žláza; a rakoviny středního ucha)
• HCP registry/DB;
• ad hoc sběr dat HCP.

Registr je federovaný, takže data ukládá poskytovatel dat. Na místní úrovni jsou údaje pseudonymizovány.

Osobní zdravotní vlak (PHT) umožňuje analyzovat data z více organizací, aniž by z organizace odcházela identifikovatelná data. Uchováváním dat u jejich zdroje nejsou vytvářeny a/nebo sdíleny žádné kopie datových sad s třetími stranami. Vantage6 je open source implementace PHT (https://www.vantage6.ai). Vantage6 využívá matematický princip „federovaného učení“, který je založen na matematickém principu rozdělení výpočtů na (a) části na stanici (místní HCP nebo registr) a (b) centrální část. Stanice sdílejí dílčí výpočty pouze s centrálním serverem. Pokud federované učení nefunguje, budou data po ověření kvality anonymizována a odeslána do koordinačního centra (tj. Národní onkologický ústav v Miláně [Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milán-INT]).

Plán analýzy dat Analýza dat bude zahrnovat deskriptivní statistiky ukazující frekvenci a vzorce proměnných pacientů a rakoviny; analytické analýzy zkoumající souvislost mezi pacienty/onemocněním a/nebo charakteristikami léčby a zdravotními výsledky.

Popisné statistiky budou použity k rekonstrukci přirozené historie vzácných nádorů hlavy a krku (např. rychlost a vzorec růstu primárního nádoru, jeho metastatické šíření, růst metastáz, souvislost s jinými chorobami atd.) a podávat zprávy o kvalitě péče.

K určení nezávislých prediktorů celkového přežití, recidivy a druhého primárního karcinomu bude použit multivariabilní Coxův model proporcionálních rizik a poměry rizik (HR) pro mortalitu ze všech příčin nebo specifických příčin. Proměnné, které mají být zahrnuty do multivariabilního regresního modelu, budou vybrány na základě výsledků analýzy uniproměnných. Role zaměňování dalších kovariát bude hodnocena pomocí stratifikované analýzy nebo analýzy citlivosti.

K posouzení účinnosti léčby budou provedeny multivariabilní modely, úprava propensity skóre a přežití bez progrese.

Vysoký podíl chybějících dat ohrožuje platnost závěrů/prognostických modelů. Bude tedy povoleno maximálně 10 % chybějících dat a chybějící data budou imputována pomocí strategie, jako je nepodmíněný/podmíněný průměr nebo maximum očekávání.

Velikost vzorku Jedná se o observační klinický registr, který předpokládá dlouhodobý sběr dat trvající až do splnění všech cílů registru. Jelikož je tento registr observační, nebude docházet k žádnému typu odběru vzorků, proto budou vybráni všichni pacienti, kteří splňují kritéria způsobilosti. Členem EURACAN jsou pouze HCP, kteří léčí alespoň 100 případů ročně všech vzácných nádorů hlavy a krku. Od dubna 2022 registr aktivuje 10 HCP a časem počítá s tím, že počet poskytovatelů dat minimálně zdvojnásobí. Vzhledem k tomu, že jsme očekávali 6 center v Itálii, 2 centra v Německu, 1 centrum v České republice, 1 centrum ve Španělsku, 2 centra ve Francii (400 případů ročně) a celé vzácné případy hlavy a krku v Nizozemsku (300 pacientů ročně , na základě odhadů incidence) očekáváme ročně asi 1700 pacientů se vzácným karcinomem hlavy a krku.

Vzhledem k observační povaze registru je zdůvodnění velikosti vzorku založeno na přesnosti odhadů prezentovaných z hlediska šířky oboustranného 95% intervalu spolehlivosti (CI) pro jeden podíl pomocí jednoduché asymptotické metody (v případě kategoriální proměnné) a ve formě normálního rozdělení pro průměry (v případě spojitých proměnných). Tak například pro kategorický cílový bod (např. podíl) velikost vzorku 80 pacientů (např. případy středouší za 4 roky) dosáhnou maximální šířky 95 % CI při odhadovaných podílech 23,4 % (tj. odhadovaný podíl +/- 11,7 %). Pro kontinuální koncové body, velikost vzorku 80 pacientů dosáhne maximální šířky 95% CI na odhadovaných průměrech 0,46*SD (tj. odhadovaný průměr +/- 0,23*SD, kde SD = standardní odchylka).

U analytických otázek zahrnujících několik různých výstupů a proměnných není možné definovat souhrn výpočtu velikosti vzorku. Z tohoto důvodu se předpokládá plán analýzy ad hoc pro každou výzkumnou otázku.

Kontroly kvality dat Cílem kontroly kvality dat je posoudit, zda jsou hodnoty dat přítomné, platné a uvěřitelné z hlediska platnosti, věrohodnosti a úplnosti. Kontrola platnosti a věrohodnosti je součástí elektronického formuláře hlášení případů (CRF) ve formě upozornění a chyb při zadávání dat. Další kontroly jsou implementovány v R. R skript včetně kontrol se stahuje lokálně z online úložiště instrukcí. R skript extrahuje z Research Electronic Data Capture (RedCap) (IT řešení používané pro registr CRF) všechny dokončené případy, ukládá kopii DB na vyhrazený lokální server a provádí kontroly lokálně. Výsledky těchto kontrol jsou shrnuty do dvou zpráv: souhrnné a samostatné zprávy. Díky softwaru Vantage6 se dvě zprávy (nikoli data) dostanou do koordinačního týmu registru (INT), který bude monitorován a prodiskutován s každým poskytovatelem dat.

Po opravách provedených poskytovateli dat budou všechny kontroly znovu spuštěny a zprávy o kvalitě přezkoumány INT. Interakce s poskytovateli dat bude opakována, dokud nebude dosaženo dostatečné kvality dat. DB s dostatečnou kvalitou dat bude uložena a použita pro analýzu federovaného učení. Tyto kontroly se budou provádět ročně a zajistí vysokou kvalitu dat v rámci federované databáze.

Shromažďovaná data V souladu s cíli registru EURACAN budou prospektivně shromažďována data o charakteristikách pacientů, expozici a výsledcích. Charakteristiky pacienta jsou popisné údaje o pacientech, jako jsou demografické údaje pacienta, včetně životního stylu, anamnézy, zdravotního stavu atd. Registr nebude shromažďovat genetická data. Údaje o expozici se zaměřují na nemoc, zařízení, procedury, léčby nebo služby, které jsou předmětem zájmu. Údaje o výsledcích popisují výsledky pacientů (např. přežití, progrese, přežití bez progrese, smrt atd.). Kromě toho údaje o potenciálních matoucích (např. komorbidita; funkční stav atd.) budou také shromažďovány (https://euracan.eu/research/starter/rare-head-and-neck-cancer-registry/#codebook).

Úskalí Existuje riziko omezené reprezentativnosti kvůli nemocniční povaze registru a skutečnosti, že nemocnice přispívající do registru jsou expertními centry pro tyto vzácné druhy rakoviny. Reprezentativnost registru bude testována porovnáním údajů registru s údaji o populaci z hlediska relevantních proměnných (např. věk, stadium, prognóza). Dostatečná statistika (např. metody marginálního strukturálního modelu) budou použity, pokud budou přítomny časově proměnná léčba/zmatky a matoucí indikace (selektivní předepisování), aby nevznikaly metodologické problémy.

Řízené acyklické grafy mohou být také užitečné pro identifikaci zdroje vychýlení a budou použity v definicích cesty mezi kovariáty.

Problémem může být klinické sledování, ale bude zaručeno aktivní vyhledávání životního stavu pacientů.