A ritka felnőttkori szilárd rákok európai referenciahálózatának fej-nyaki nyilvántartása (EURACAN)

Annak ellenére, hogy a 198 azonosított ritka rák mindegyike ritka, ezek együttesen az EU28-ban évente diagnosztizált összes új rákos eset 24%-át teszik ki. A ritka rákos megbetegedések túlélési arányában különbségek mutatkoznak az egyes európai országokban, ami az egészségügyi ellátás terén fennálló egyenlőtlenségekre utal. A ritka rákos megbetegedések általában kevesebb tudományos megfontolást és pénzügyi támogatást kapnak, mint gyakoribb társaik. A klinikai bizonyítékok előállítása nehezebb a klinikai vizsgálatok elvégzésének nehézségei miatt a kis számú beteg számára, valamint a hozzáférhető adatok – köztük a rákregiszterekből származó adatok – szűkössége miatt.

Széles körű az egyetértés abban, hogy a ritka rákos megbetegedések klinikai kutatásának támogatása érdekében klinikai regisztereket kell kialakítani a ritka rákos megbetegedésekre szakosodott hálózatokon belül. Az EU-ban egyedülálló lehetőséget kínálnak az európai referenciahálózatok (ERN). Az ERN-ek kiválasztott intézmények virtuális hálózatai, amelyek ritka betegségeket céloznak meg. Három ERN-t szenteltek a ritka rákoknak: az EuroBloodNet a ritka hematológiai betegségeknek, a PaedCan a gyermekkori rákoknak és az EURACAN a ritka felnőttkori szilárd rákoknak (https://euracan.eu/).

2020. április 1-jén elindult egy EU által támogatott projekt, a Starting an Adult Rare Tumor Registry (STARTER) az EURACAN regiszter fejlesztésére. A regiszter a ritka fej- és nyakrákról indult, ideértve az orrüreg- és orrmelléküregeket (incidencia 0,5/100 000), a nasopharynxet (incidencia 0,5/100 000), a nyálmirigyet (előfordulási aránya 1,5/100 000) és a középfülrákot 0,00. /100 000), ami 2500, 2500, körülbelül 8000 és körülbelül 200 új esetnek felel meg évente Európában (http://rarecarenet.istitutotumori.mi.it/analysis.php). A fej-nyaki daganatok rákkezelése összetett, különösen a ritka betegségek esetében. A tudás korlátozott, a betegségek összetettek, és gyakran multidiszciplináris megközelítést igényelnek. Sőt, míg a legtöbb fej-nyaki rák túlnyomórészt laphámsejtes karcinóma, a nyálmirigydaganatok több mint 20 különböző szövettani altípust tartalmaznak. Így a heterogenitás összetettebbé teszi a ritkaságot.

Ennek fényében hozták létre a ritka fej-nyaki daganatok EURACAN regiszterét a következő célokkal:

1. segít leírni a ritka fej-nyaki daganatok természetrajzát;
2. a prognózist befolyásoló tényezők értékelése;
3. a kezelés hatékonyságának értékelése;
4. az ellátás minőségi mutatóinak mérésére.

Ezen túlmenően a nyilvántartás célja, hogy információkat gyűjtsön a biológiai mintáknak a részt vevő egészségügyi szolgáltatók (HCP-k) telephelyén történő tárolásáról, ahol rendelkezésre áll. Ez megkönnyíti a ritka fej-nyaki daganatok biológiájával kapcsolatos jövőbeni tanulmányokat.

A regiszter célja, hogy prospektív módon gyűjtsön klinikai adatokat, amelyek a HCP által a betegkezelés részeként végzett diagnosztikai tesztekből és kezelésekből származnak. A nyilvántartó számára gyűjtött adatok nem vonnak maguk után további vizsgálatokat vagy felvételt az Egészségügyi Központba, és/vagy a szokásos időpontokon túlmenően. Más szóval, ez egy megfigyelési, valós nyilvántartás lesz.

A nyilvántartó a következő helyről elérhető adatokat használja fel:

• nemzeti vagy regionális regiszterek/adatbázisok (DB-k), amelyek a ritka fej- és nyakrákokkal foglalkoznak (pl. nasopharynx; orrüreg és orrmelléküregek; nyálmirigy; és középfülrák)
• HCP nyilvántartások/adatbázisok;
• ad hoc adatgyűjtés egészségügyi szakemberek által.

A nyilvántartás összevont, így az adatokat az adatszolgáltató tárolja. Helyi szinten az adatokat álnevekkel látják el.

A Personal Health Train (PHT) lehetővé teszi több szervezet adatainak elemzését anélkül, hogy azonosítható adatok távoznának a szervezetből. Az adatok forrásánál való megőrzésével az adatkészletek másolatai nem jönnek létre és/vagy nem oszthatók meg harmadik felekkel. A Vantage6 a PHT nyílt forráskódú megvalósítása (https://www.vantage6.ai). A Vantage6 az „összevont tanulás” matematikai elvét használja, amely azon a matematikai elven alapul, hogy a számításokat (a) részekre osztja az állomáson (helyi HCP vagy nyilvántartás) és (b) központi részre. Az állomások csak a központi szerverrel osztanak meg részszámításokat. Ha az egyesített tanulás nem működik, az adatokat a minőségellenőrzés után anonimizálják, és elküldik a koordinációs központnak (pl. Milánói Nemzeti Rákkutató Intézet [Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan-INT]).

Adatelemzési terv Az adatelemzések leíró statisztikákat tartalmaznak, amelyek bemutatják a betegek és a rákos megbetegedések változóinak gyakoriságát és mintázatait; a betegek/betegségek és/vagy kezelési jellemzők és az egészségügyi eredmények összefüggését vizsgáló analitikai elemzések.

Leíró statisztikákat fognak használni a ritka fej-nyaki daganatok (pl. primer tumor növekedési üteme és mintázata, metasztatikus disszeminációja, áttétek növekedése, összefüggés más betegségekkel stb.), valamint beszámolni az ellátás minőségéről.

A többváltozós Cox-féle arányos kockázati modellt és a kockázati arányokat (HR) a minden okból vagy okokból eredő specifikus mortalitásra fogják használni a teljes túlélés, a kiújulás és a második elsődleges rák független előrejelzőinek meghatározására. A többváltozós regressziós modellbe bevonandó változókat az egyváltozós elemzés eredményei alapján választjuk ki. A többi kovariáns összekeverésének szerepét rétegzett elemzéssel vagy érzékenységi elemzéssel értékeljük.

A kezelés hatékonyságának felmérésére többváltozós modelleket, hajlampontszám-korrekciót és progressziómentes túlélést végeznek.

A hiányzó adatok nagy aránya veszélyezteti a következtetések/prognosztikus modellek érvényességét. Így a hiányzó adatok legfeljebb 10%-a engedélyezett, és a hiányzó adatok imputálása olyan stratégia használatával történik, mint a feltétel nélküli/feltételes átlag vagy az elvárt maximum.

Mintanagyság Ez egy megfigyeléses klinikai regiszter, amely hosszú távú adatgyűjtést jelent, amely addig tart, amíg a regiszter valamennyi célkitűzése megvalósul. Mivel ez a regiszter megfigyeléses, nem lesz mintavételi tipp, ezért minden alkalmassági kritériumnak megfelelő beteg kerül kiválasztásra. Csak azok a HCP-k, amelyek évente legalább 100 esetet kezelnek az összes ritka fej-nyaki rák esetében, az EURACAN tagja. 2022 áprilisától a nyilvántartó 10 HCP-t aktivál, és idővel legalább megduplázza az adatszolgáltatók számát. Tekintettel arra, hogy 6 központot vártunk Olaszországban, 2 központot Németországban, 1 központot Csehországban, 1 központot Spanyolországban, 2 központot Franciaországban (évente 400 eset) és a teljes ritka fej-nyaki esetet Hollandiában (évente 300 beteg). incidencia becslések alapján évente mintegy 1700 ritka fej-nyaki daganatos betegre számítunk.

A regiszter megfigyelő jellegéből adódóan a mintanagyság indoklása a kétoldali 95%-os megbízhatósági intervallum (CI) szélességében bemutatott becslések pontosságán alapul, egyetlen arányra, egyszerű aszimptotikus módszerrel (kategorikus esetén). változók) és normál eloszlás formájában az átlagokra (folytonos változók esetén). Így például egy kategorikus végponthoz (pl. arány) 80 betegből álló minta (pl. középfül esetek 4 éven belül) eléri a 95%-os maximális CI szélességet 23,4%-os becsült arány mellett (azaz. becsült arány +/- 11,7%). Folyamatos végpontok esetén a 80 betegből álló minta maximális szélessége 95% CI 0,46*SD becsült átlag mellett (azaz. becsült átlag +/- 0,23*SD, ahol SD = standard eltérés).

A több különböző kimenetet és változót magában foglaló elemző kérdéseknél nem lehetséges a mintaszám számításának összefoglalása. Emiatt minden kutatási kérdéshez ad hoc elemzési terveket terveznek.

Adatminőség-ellenőrzések Az adatminőség-ellenőrzések célja annak felmérése, hogy az adatérték jelen van-e, érvényes-e és hihető-e az érvényesség, a plauzibilitás és a teljesség szempontjából. Az érvényességi és hihetőségi ellenőrzéseket az elektronikus esetjelentési űrlapba (CRF) ágyazzák be az adatbevitel során megjelenő riasztások és hibák formájában. További ellenőrzések vannak megvalósítva az R-ben. Az R-szkript, beleértve az ellenőrzéseket, helyileg letöltődik egy online utasítástárból. Az R szkript a Research Electronic Data Capture-ből (RedCap) (a regisztrációs CRF-hez használt informatikai megoldás) kivonja az összes befejezett esetet, eltárolja a DB egy példányát a dedikált helyi szerveren, és helyileg futtatja az ellenőrzéseket. Ezen ellenőrzések eredményeit két jelentés foglalja össze: egy összefoglaló és egy egyedi jelentés. A Vantage6 szoftvernek köszönhetően a két jelentés (nem az adatok) eljut a nyilvántartási koordinációs csoporthoz (INT), amelyet figyelemmel kísérnek és megvitatnak az egyes adatszolgáltatókkal.

Az adatszolgáltatók által elvégzett javítások után az INT minden ellenőrzést újra lefuttat, és a minőségi jelentéseket felülvizsgálja. A megfelelő adatminőség eléréséig az adatszolgáltatókkal való interakció megismétlődik. A megfelelő adatminőségű DB mentésre kerül, és az egyesített tanulási elemzéshez használható. Ezeket az ellenőrzéseket évente elvégzik, és biztosítják a magas adatminőséget az egyesített adatbázison belül.

Gyűjtendő adatok Az EURACAN regiszter célkitűzéseit követve a betegek jellemzőiről, az expozícióról és az eredményekről jövőre vonatkozóan gyűjtenek adatokat. A páciens jellemzői a páciens leíró adatai, például a páciens demográfiai adatai, beleértve az életmódot, a kórtörténetet, az egészségi állapotot stb. A nyilvántartás nem gyűjt genetikai adatokat. Az expozíciós adatok az érdeklődésre számot tartó betegségre, eszközökre, eljárásokra, kezelésekre vagy szolgáltatásokra összpontosítanak. Az eredményadatok a betegek kimenetelét írják le (pl. túlélés, progresszió, progressziómentes túlélés, halál stb.). Ezenkívül a lehetséges zavaró tényezőkre vonatkozó adatok (pl. komorbiditás; funkcionális állapot stb.) is összegyűjtésre kerül (https://euracan.eu/research/starter/rare-head-and-neck-cancer-registry/#codebook).

Buktatók Fennáll a korlátozott reprezentativitás kockázata a regiszter kórházi jellege és az a tény, hogy a nyilvántartásban részt vevő kórházak szakértői központok e ritka rákos megbetegedések kezelésében. A regiszter reprezentativitását úgy tesztelik, hogy a regiszter adatait populációalapú adatokkal hasonlítják össze a releváns változók (pl. életkor, stádium, prognózis). Megfelelő statisztikai adatok (pl. marginális strukturális modell) módszereket alkalmazunk, ha az időben változó kezelések/zavaró tényezők és az indikáció szerinti zavaró (szelektív felírás) jelen vannak, nem módszertani problémák felvetésére.

Az irányított aciklikus gráfok hasznosak lehetnek a torzítás forrásának azonosítására is, és felhasználhatók a kovariánsok közötti útvonal meghatározásában.

A klinikai utánkövetés problémát jelenthet, de a betegek életállapotának aktív felkutatása garantált.