Il registro della testa e del collo della rete di riferimento europea sui tumori solidi rari dell'adulto (EURACAN)

Nonostante la rarità di ciascuno dei 198 tumori rari identificati, collettivamente rappresentano il 24% di tutti i nuovi casi di cancro diagnosticati nell'UE28/anno. Le differenze di sopravvivenza per i tumori rari esistono nei paesi europei, il che suggerisce l'esistenza di disuguaglianze nell'assistenza sanitaria. I tumori rari in generale ricevono meno considerazione scientifica e sostegno finanziario rispetto alle loro controparti più comuni. La generazione di evidenze cliniche è più difficile a causa delle difficoltà di condurre studi clinici per l'esiguo numero di pazienti e la scarsità di dati accessibili, compresi i dati dei registri dei tumori.

Vi è un ampio consenso sul fatto che per sostenere la ricerca clinica sui tumori rari, i registri clinici dovrebbero essere sviluppati all'interno di reti specializzate in tumori rari. Nell'UE, un'opportunità unica è offerta dalle reti di riferimento europee (ERN). Le ERN sono reti virtuali di istituzioni selezionate che si occupano di malattie rare. Tre ERN sono dedicate ai tumori rari: EuroBloodNet per le malattie ematologiche rare, PaedCan per i tumori pediatrici ed EURACAN per i tumori solidi rari degli adulti (https://euracan.eu/).

Un progetto finanziato dall'UE Avvio di un registro dei tumori rari per adulti (STARTER) è iniziato il 1° aprile 2020 per sviluppare il registro EURACAN. Il registro è stato avviato sui rari tumori della testa e del collo, inclusi cavità nasali e seni paranasali (tasso di incidenza 0,5/100.000), rinofaringe (tasso di incidenza 0,5/100.000), ghiandole salivari (tasso di incidenza 1,5/100.000) e tumori dell'orecchio medio (tasso di incidenza 0,03 /100.000), corrispondenti rispettivamente a 2.500, 2.500, circa 8.000 e circa 200 nuovi casi/anno in Europa (http://rarecarenet.istitutotumori.mi.it/analysis.php). La cura del cancro per i tumori della testa e del collo è complessa in particolare per quelli rari. Le conoscenze sono limitate, le malattie sono complesse e spesso necessitano di un approccio multidisciplinare. Inoltre, mentre la maggior parte dei tumori della testa e del collo sono prevalentemente carcinomi a cellule squamose, i tumori delle ghiandole salivari comprendono più di 20 distinti sottotipi istologici. Pertanto, l'eterogeneità aggiunge complessità alla rarità.

In questo contesto, è stato istituito il registro EURACAN sui tumori rari della testa e del collo con i seguenti obiettivi:

1. per aiutare a descrivere la storia naturale dei tumori rari della testa e del collo;
2. valutare i fattori che influenzano la prognosi;
3. valutare l'efficacia del trattamento;
4. misurare gli indicatori di qualità delle cure.

Inoltre, il registro ha lo scopo di raccogliere informazioni, ove disponibili, sulla conservazione dei campioni biologici presso le sedi degli operatori sanitari partecipanti (HCP). Ciò faciliterà gli studi futuri sulla biologia dei tumori rari della testa e del collo.

Il registro è progettato per raccogliere in modo prospettico dati clinici derivati ​​da test diagnostici e trattamenti eseguiti dall'operatore sanitario come parte della gestione del paziente. I dati raccolti per l'anagrafe non comporteranno ulteriori esami o ricoveri in HCP e/o appuntamenti aggiuntivi rispetto a quelli normalmente previsti. In altre parole, sarà un registro osservativo del mondo reale.

Il registro sfrutterà i dati disponibili da:

• registri/database (DB) nazionali o regionali dedicati ai tumori rari della testa e del collo (es. rinofaringe; cavità nasali e seni paranasali; ghiandola salivare; e tumori dell'orecchio medio)
• Registri HCP/DB;
• raccolta di dati ad hoc da parte degli operatori sanitari.

Il registro è federato, pertanto i dati vengono archiviati dal fornitore di dati. A livello locale, i dati sono pseudonimizzati.

Il Personal Health Train (PHT) consente di analizzare i dati di più organizzazioni senza che i dati identificabili lascino l'organizzazione. Mantenendo i dati alla fonte, nessuna copia dei set di dati viene generata e/o condivisa con terze parti. Vantage6 è l'implementazione open source del PHT (https://www.vantage6.ai). Vantage6 utilizza il principio matematico dell'"apprendimento federato" che si basa sul principio matematico di suddividere i calcoli in (a) parti presso la stazione (operatore sanitario locale o registro) e (b) una parte centrale. Le stazioni condividono i calcoli secondari solo con il server centrale. Se l'apprendimento federato non funziona, i dati, dopo la convalida della qualità, saranno resi anonimi e inviati al centro di coordinamento (ad es. Istituto Nazionale Tumori di Milano [Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano-INT]).

Piano di analisi dei dati Le analisi dei dati includeranno statistiche descrittive che mostrano la frequenza ei modelli delle variabili dei pazienti e dei tumori; analisi analitiche che indagano l'associazione pazienti/malattia e/o le caratteristiche del trattamento e gli esiti di salute.

Verranno utilizzate statistiche descrittive per ricostruire la storia naturale di tumori rari della testa e del collo (ad es. tasso e pattern di crescita del tumore primario, sua disseminazione metastatica, crescita delle metastasi, associazione con altre malattie ecc.) e riferire sulla qualità delle cure.

Il modello multivariabile dei rischi proporzionali di Cox e gli Hazard ratio (HR) per la mortalità per tutte le cause o per causa specifica saranno utilizzati per determinare predittori indipendenti di sopravvivenza globale, recidiva e secondo cancro primario. Le variabili da includere nel modello di regressione multivariabile saranno selezionate in base ai risultati dell'analisi univariabile. Il ruolo di confondimento di altre covariate sarà valutato mediante analisi stratificata o analisi di sensibilità.

Per valutare l'efficacia del trattamento, verranno eseguiti modelli multivariabili, aggiustamento del punteggio di propensione e sopravvivenza libera da progressione.

L'elevata percentuale di dati mancanti minaccia la validità delle inferenze/modelli prognostici. Pertanto, sarà consentito un massimo del 10% dei dati mancanti e i dati mancanti verranno imputati utilizzando una strategia come la media incondizionata/condizionale o il massimo delle aspettative.

Dimensione del campione Si tratta di un registro clinico osservazionale che implica una raccolta di dati a lungo termine fino al raggiungimento di tutti gli obiettivi del registro. Trattandosi di un registro osservazionale, non ci sarà alcun tipo di campionamento, pertanto verranno selezionati tutti i pazienti che soddisfano i criteri di eleggibilità. Solo gli operatori sanitari che trattano almeno 100 casi all'anno di tutti i tumori rari della testa e del collo sono membri di EURACAN. Ad aprile 2022, il registro sta attivando 10 operatori sanitari e, con il tempo, prevede di duplicare almeno il numero di fornitori di dati. Considerando che ci aspettavamo 6 centri in Italia, 2 centri in Germania, 1 centro in Repubblica Ceca, 1 centro in Spagna, 2 centri in Francia (400 casi all'anno) e tutti i casi rari testa e collo nei Paesi Bassi (300 pazienti all'anno , sulla base delle stime di incidenza), ci aspettiamo circa 1700 pazienti con un raro tumore della testa e del collo all'anno.

A causa della natura osservativa del registro, la giustificazione della dimensione del campione si basa sulla precisione delle stime presentate in termini di ampiezza dell'intervallo di confidenza (CI) al 95% a due code per una singola proporzione utilizzando il metodo asintotico semplice (in caso di dati categorici variabili) e in forma di distribuzione normale per medie (nel caso di variabili continue). Così, ad esempio, per un endpoint categorico (ad es. proporzione) una dimensione del campione di 80 pazienti (ad es. casse dell'orecchio medio in 4 anni) raggiungeranno una larghezza massima del 95% CI su proporzioni stimate del 23,4% (ovvero percentuale stimata +/- 11,7%). Per gli endpoint continui, una dimensione del campione di 80 pazienti raggiungerà un'ampiezza massima del 95% CI su medie stimate di 0,46*DS (ovvero media stimata +/- 0,23*DS, dove SD=deviazione standard).

Per le domande analitiche che coinvolgono diversi risultati e variabili, non è possibile definire una sintesi del calcolo della dimensione del campione. Per questo motivo sono previsti piani di analisi ad hoc per ogni domanda di ricerca.

Controlli sulla qualità dei dati I controlli sulla qualità dei dati mirano a valutare se il valore dei dati è presente, valido e credibile in termini di validità, plausibilità e completezza. I controlli di validità e plausibilità sono incorporati nel modulo elettronico di segnalazione dei casi (CRF) sotto forma di avvisi ed errori durante l'inserimento dei dati. Controlli aggiuntivi sono implementati in R. Lo script R, inclusi i controlli, viene scaricato localmente da un repository di istruzioni online. Lo script R estrae dalla Research Electronic Data Capture (RedCap) (la soluzione informatica utilizzata per la CRF anagrafica) tutte le pratiche concluse, memorizza una copia del DB nel server locale dedicato ed esegue le verifiche in locale. I risultati di tali controlli sono riassunti in due report: un report riepilogativo e uno individuale. Grazie al software Vantage6, i due rapporti (non i dati) raggiungeranno il team di coordinamento del registro (INT) per essere monitorati e discussi con ciascun fornitore di dati.

Dopo le correzioni apportate dai fornitori di dati, tutti i controlli saranno rieseguiti e le relazioni sulla qualità riviste da INT. L'interazione con i fornitori di dati verrà ripetuta fino al raggiungimento di una qualità dei dati sufficiente. Il database con una qualità dei dati sufficiente verrà salvato e utilizzato per l'analisi dell'apprendimento federato. Questi controlli saranno eseguiti annualmente e garantiranno un'elevata qualità dei dati all'interno di un DB federato.

Dati da raccogliere Seguendo gli obiettivi del registro EURACAN, i dati saranno raccolti in modo prospettico sulle caratteristiche, l'esposizione e gli esiti dei pazienti. Le caratteristiche del paziente sono dati descrittivi del paziente, come i dati demografici del paziente, inclusi lo stile di vita, l'anamnesi, lo stato di salute, ecc. Il registro non raccoglie dati genetici. I dati sull'esposizione si concentrano sulla malattia, sui dispositivi, sulle procedure, sui trattamenti o sui servizi di interesse. I dati sugli esiti descrivono gli esiti dei pazienti (ad es. sopravvivenza, progressione, sopravvivenza libera da progressione, morte, ecc.). Inoltre, i dati sui potenziali fattori confondenti (ad es. comorbidità; stato funzionale ecc.) saranno raccolti anche (https://euracan.eu/research/starter/rare-head-and-neck-cancer-registry/#codebook).

Insidie ​​Esiste il rischio di una rappresentatività limitata a causa della natura ospedaliera del registro e del fatto che gli ospedali che contribuiscono al registro sono centri esperti per questi tumori rari. La rappresentatività del registro sarà testata confrontando i dati del registro con i dati basati sulla popolazione in termini di variabili rilevanti (es. età, stadio, prognosi). statistiche adeguate (es. modello strutturale marginale) saranno utilizzati se saranno presenti trattamenti/confondenti variabili nel tempo e confondenti per indicazione (prescrizione selettiva), per non sollevare problemi metodologici.

I grafici aciclici diretti possono anche essere utili per identificare la fonte del bias e saranno utilizzati nelle definizioni del percorso tra covariate.

Il follow-up clinico potrebbe essere un problema, ma sarà garantita la ricerca attiva dello stato di vita dei pazienti.