欧洲罕见成人实体癌参考网络头颈登记处 (EURACAN)

尽管已确定的 198 种罕见癌症中每一种都很罕见，但它们加起来占欧盟 28 国每年诊断出的所有新癌症病例的 24%。 欧洲各国罕见癌症的存活率存在差异，这表明医疗保健领域存在不平等现象。 与更常见的癌症相比，罕见癌症通常得到较少的科学考虑和财政支持。 由于难以对少数患者进行临床试验以及缺乏可访问数据（包括来自癌症登记处的数据），因此临床证据的生成更加困难。

人们普遍认为，为了支持罕见癌症的临床研究，临床登记应在专门研究罕见癌症的网络内发展。 在欧盟，欧洲参考网络 (ERN) 提供了一个独特的机会。 ERN 是针对罕见病症的选定机构的虚拟网络。 三个 ERN 专门用于罕见癌症：用于罕见血液病的 EuroBloodNet、用于儿科癌症的 PaedCan 和用于罕见成人实体癌的 EURACAN (https://euracan.eu/)。

欧盟支持的启动成人罕见肿瘤登记处 (STARTER) 项目于 2020 年 4 月 1 日开始，以开发 EURACAN 登记处。 鼻腔和鼻窦癌（发病率0.5/100,000）、鼻咽癌（发病率0.5/100,000）、唾液腺癌（发病率1.5/100,000）和中耳癌（发病率0.03） /100,000），分别对应欧洲每年 2,500、2,500、约 8,000 和约 200 个新病例（http://rarecarenet.istitutotumori.mi.it/analysis.php）。 头颈癌的癌症护理非常复杂，尤其是对于罕见的癌症。 知识有限，疾病复杂，往往需要多学科的方法。 此外，虽然大多数头颈癌主要是鳞状细胞癌，但唾液腺肿瘤包括 20 多种不同的组织学亚型。 因此，异质性增加了稀有性的复杂性。

在此背景下，建立了 EURACAN 罕见头颈癌登记系统，其目标如下：

1. 帮助描述罕见头颈癌的自然病程；
2. 评估影响预后的因素；
3. 评估治疗效果；
4. 衡量护理质量的指标。

此外，登记处旨在收集有关在参与的医疗保健提供者 (HCP) 场所存储生物样本的信息（如有）。 这将促进未来对罕见头颈癌生物学的研究。

该登记处旨在前瞻性地收集来自 HCP 执行的诊断测试和治疗的临床数据，作为患者管理的一部分。 为登记处收集的数据将不需要进一步检查或进入 HCP 和/或对通常提供的人员进行额外预约。 换句话说，它将是一个观察性的、真实世界的登记处。

注册表将利用可从以下位置获得的数据：

• 专门用于罕见头颈癌（即罕见头颈癌）的国家或地区登记/数据库 (DB) 鼻咽;鼻腔和鼻窦；唾液腺;和中耳癌）
• HCP 注册/数据库；
• HCP 的临时数据收集。

因此，注册表是联合的，数据由数据提供者存储。 在地方层面，数据是假名化的。

Personal Health Train (PHT) 使来自多个组织的数据能够在不离开组织的可识别数据的情况下进行分析。 通过将数据保留在其源头，不会生成和/或与第三方共享数据集的副本。 Vantage6 是 PHT (https://www.vantage6.ai) 的开源实现。 Vantage6 使用“联合学习”的数学原理，该原理基于将计算拆分为 (a) 站点（本地 HCP 或注册表）的部分和 (b) 中央部分的数学原理。 这些站点仅与中央服务器共享子计算。 如果联邦学习不起作用，经过质量验证后的数据将被匿名化并发送到协调中心（即 米兰国家癌症研究所 [Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan-INT])。

数据分析计划数据分析将包括显示患者和癌症变量的频率和模式的描述性统计；调查患者/疾病和/或治疗特征与健康结果之间关联的分析分析。

描述性统计将用于重建罕见头颈癌的自然史（例如 原发性肿瘤的生长速度和模式、其转移扩散、转移的生长、与其他疾病的关联等）并报告护理质量。

多变量 Cox 比例风险模型和全因或特定原因死亡率的风险比 (HR) 将用于确定总生存期、复发和第二原发癌的独立预测因子。 将根据单变量分析的结果选择要包含在多变量回归模型中的变量。 将使用分层分析或敏感性分析评估其他协变量的混杂作用。

为了评估治疗效果，将进行多变量模型、倾向评分调整和无进展生存期。

高比例的缺失数据威胁到推论/预后模型的有效性。 因此，将允许最多 10% 的缺失数据，并将使用无条件/条件均值或期望最大值等策略估算缺失数据。

样本量 这是一个观察性临床登记，这意味着要持续收集长期数据，直到满足所有登记目标。 由于该登记处是一个观察性登记处，因此不会有任何样本抽样，因此将选择所有符合资格标准的患者。 只有每年治疗至少 100 例所有罕见头颈癌的 HCP 才是 EURACAN 成员。 截至 2022 年 4 月，注册管理机构正在激活 10 个 HCP，并且随着时间的推移，预计至少会增加数据提供者的数量。 考虑到我们预计意大利有 6 个中心、德国有 2 个中心、捷克共和国有 1 个中心、西班牙有 1 个中心、法国有 2 个中心（每年 400 例）以及荷兰的所有罕见头颈病例（每年 300 例） ，根据发病率估计），我们预计每年约有 1700 名患者患有罕见的头颈癌。

由于注册表的观察性质，样本量的合理性基于使用简单渐近法（在分类的情况下）的单个比例的双侧 95% 置信区间 (CI) 的宽度表示的估计精度变量）和平均值的正态分布形式（在连续变量的情况下）。 因此，例如，对于分类终点（例如比例），样本量为 80 名患者（例如 4 年内的中耳病例）将达到 95% CI 的最大宽度，估计比例为 23.4%（即 估计比例 +/- 11.7%）。 对于连续终点，80 名患者的样本量将达到 95% CI 的最大宽度，估计平均值为 0.46*SD（即 估计平均值 +/- 0.23*SD，其中 SD=标准差）。

对于涉及多个不同输出和变量的分析问题，无法定义样本量计算的摘要。 为此，设想了针对每个研究问题的特别分析计划。

数据质量检查 数据质量检查旨在从有效性、合理性和完整性方面评估数据价值是否存在、有效和可信。 有效性和合理性检查以数据输入期间的警报和错误的形式嵌入到电子病例报告表 (CRF) 中。 其他检查在 R 中实现。R 脚本（包括检查）是从在线指令存储库本地下载的。 R 脚本从研究电子数据捕获 (RedCap)（用于注册 CRF 的 IT 解决方案）中提取所有已完成的案例，将 DB 的副本存储在专用本地服务器中并在本地运行检查。 这些检查的结果总结在两份报告中：一份总结报告和一份单独报告。 多亏了 Vantage6 软件，这两个报告（不是数据）将到达注册协调团队 (INT)，以便与每个数据提供者进行监控和讨论。

在数据提供者做出更正后，所有检查将重新运行，质量报告将由 INT 审查。 将重复与数据提供者的互动，直到达到足够的数据质量。 具有足够数据质量的数据库将被保存并用于联邦学习分析。 这些检查将每年进行一次，并将确保联合数据库中的高数据质量。

要收集的数据 按照 EURACAN 注册目标，将前瞻性地收集有关患者特征、暴露和结果的数据。 患者特征是描述性患者数据，例如患者人口统计数据，包括生活方式、病史、健康状况等。 登记处不会收集基因数据。 暴露数据侧重于感兴趣的疾病、设备、程序、治疗或服务。 结果数据描述了患者的结果（例如 生存、进展、无进展生存、死亡等）。 此外，有关潜在混杂因素的数据（例如 合并症；功能状态等）也将被收集（https://euracan.eu/research/starter/rare-head-and-neck-cancer-registry/#codebook）。

陷阱 由于登记以医院为基础的性质，以及参与登记的医院是这些罕见癌症的专家中心，因此存在代表性有限的风险。 将根据相关变量（例如， 年龄、分期、预后）。 足够的统计（例如。 如果存在时变治疗/混杂因素和适应症混杂（选择性处方），将使用边际结构模型）方法，而不是提出方法学问题。

有向无环图也可用于识别偏差来源，并将用于定义协变量之间的路径。

临床随访可能是一个问题，但将保证积极调查患者的生活状况。