Harvinaisten aikuisten kiinteiden syöpien eurooppalaisen vertailuverkoston pään ja kaulan rekisteri (EURACAN)

Huolimatta jokaisen 198 tunnistetun harvinaisen syövän harvinaisuudesta, ne edustavat yhteensä 24 prosenttia kaikista uusista syöpätapauksista, jotka diagnosoidaan EU28:ssa vuodessa. Harvinaisten syöpien eloonjäämisessä on eroja Euroopan maissa, mikä viittaa siihen, että terveydenhuollossa on eriarvoisuutta. Harvinaiset syövät saavat yleensä vähemmän tieteellistä huomiota ja taloudellista tukea kuin niiden yleisemmät vastineet. Kliinisen näytön tuottaminen on vaikeampaa, koska kliinisten tutkimusten suorittaminen on vaikeaa pienelle potilasmäärälle ja saatavilla olevan tiedon, mukaan lukien syöpärekisterien tiedot, niukkuus.

Laaja yksimielisyys vallitsee siitä, että harvinaisten syöpien kliinisen tutkimuksen tukemiseksi kliinisiä rekistereitä tulisi kehittää harvinaisiin syöpiin erikoistuneiden verkostojen puitteissa. EU:ssa eurooppalaiset osaamisverkostot (ERN) tarjoavat ainutlaatuisen mahdollisuuden. ERN:t ovat valikoitujen laitosten virtuaalisia verkostoja, jotka kohdistuvat harvinaisiin sairauksiin. Kolme ERN-verkkoa on omistettu harvinaisille syöville: EuroBloodNet harvinaisille hematologisille sairauksille, PaedCan lasten syöville ja EURACAN harvinaisille aikuisille syöville (https://euracan.eu/).

EU:n tukema Starting an Adult Rare Tumor Registry (STARTER) -projekti alkoi 1.4.2020 EURACAN-rekisterin kehittämiseksi. Rekisteri aloitettiin harvinaisista pään ja kaulan syövistä, mukaan lukien nenäontelo- ja sivuonteloiden (esiintyvyysaste 0,5/100 000), nenänielun (esiintyvyys 0,5/100 000), sylkirauhasten (esiintyvyysaste 1,5/100 000) ja keskikorvan syöpien ilmaantuvuus 0,00. /100 000), mikä vastaa 2 500, 2 500, noin 8 000 ja noin 200 uutta tapausta vuodessa Euroopassa (http://rarecarenet.istitutotumori.mi.it/analysis.php). Pään ja kaulan syöpien hoito on monimutkaista erityisesti harvinaisten syöpien osalta. Tieto on rajallista, sairaudet monimutkaisia ​​ja vaativat usein monialaista lähestymistapaa. Lisäksi, vaikka useimmat pään ja kaulan syövät ovat pääasiassa levyepiteelisyöpää, sylkirauhaskasvaimet sisältävät yli 20 erillistä histologista alatyyppiä. Siten heterogeenisuus lisää harvinaisuuden monimutkaisuutta.

Tätä taustaa vasten perustettiin harvinaisia ​​pään ja kaulan syöpiä käsittelevä EURACAN-rekisteri seuraavilla tavoitteilla:

1. auttaa kuvaamaan harvinaisten pään ja kaulan syöpien luonnollista historiaa;
2. arvioida ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä;
3. arvioida hoidon tehokkuutta;
4. mittaamaan hoidon laadun indikaattoreita.

Lisäksi rekisterin tavoitteena on kerätä mahdollisuuksien mukaan tietoa biologisten näytteiden varastoinnista osallistuvien terveydenhuollon tarjoajien (HCP) tiloissa. Tämä helpottaa harvinaisten pään ja kaulan syöpien biologian tulevia tutkimuksia.

Rekisteri on suunniteltu keräämään prospektiivisesti kliinistä tietoa, joka on saatu HCP:n suorittamista diagnostisista testeistä ja hoidoista osana potilashoitoa. Rekisteriin kerätyt tiedot eivät aiheuta lisätutkimuksia tai pääsyä Terveyslääkärille ja/tai lisäaikaa normaaliin tapaan. Toisin sanoen se on havainnollinen, todellisen maailman rekisteri.

Rekisteri hyödyntää tietoja, jotka ovat saatavilla:

• kansalliset tai alueelliset rekisterit/tietokannat (DB:t), jotka on omistettu harvinaisille pään ja kaulan syöville (ts. nenänielun; nenäontelo ja sivuontelot; sylkirauhanen; ja välikorvan syövät)
• HCP-rekisterit/tietokanta;
• terveydenhuoltohenkilöstön ad hoc -tietojen kerääminen.

Rekisteri on yhdistetty, joten tiedot tallentaa tietojen toimittaja. Paikallisella tasolla tiedot pseudonyymitetään.

Personal Health Train (PHT) mahdollistaa useiden organisaatioiden tietojen analysoinnin ilman, että tunnistettavia tietoja poistuu organisaatiosta. Säilyttämällä tiedot niiden lähteellä, tietojoukoista ei luoda kopioita ja/tai jaeta niitä kolmansien osapuolten kanssa. Vantage6 on PHT:n avoimen lähdekoodin toteutus (https://www.vantage6.ai). Vantage6 käyttää matemaattista "federated learning" -periaatetta, joka perustuu matemaattiseen periaatteeseen jakaa laskelmat (a) aseman osiin (paikallinen HCP tai rekisteri) ja (b) keskusosaan. Asemat jakavat alilaskelmat vain keskuspalvelimen kanssa. Jos yhdistetty oppiminen ei toimi, tiedot anonymisoidaan laaduntarkistuksen jälkeen ja lähetetään koordinointikeskukseen (ts. Milanon kansallinen syöpäinstituutti [Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano-INT]).

Tietojen analysointisuunnitelma Data-analyysit sisältävät kuvaavia tilastoja, jotka osoittavat potilaiden ja syöpien muuttujien esiintymistiheyden ja mallit; analyyttiset analyysit, joissa tutkitaan potilaiden/sairauden ja/tai hoidon ominaisuuksien ja terveysvaikutusten yhteyttä.

Kuvaavien tilastojen avulla rekonstruoidaan harvinaisten pään ja kaulan syöpien (esim. primaarisen kasvaimen kasvunopeus ja -malli, sen metastaattinen leviäminen, etäpesäkkeiden kasvu, yhteys muihin sairauksiin jne.) ja raportoida hoidon laadusta.

Monimuuttujaa Coxin suhteellista riskimallia ja riskisuhteita (HR) kaikista syistä tai syyspesifiseen kuolleisuuteen käytetään kokonaiseloonjäämisen, uusiutumisen ja toisen primaarisen syövän riippumattomien ennustajien määrittämiseen. Monimuuttujaregressiomalliin sisällytettävät muuttujat valitaan yksimuuttuja-analyysin tulosten perusteella. Muiden yhteismuuttujien sekoittamisen roolia arvioidaan käyttämällä kerrostettua analyysiä tai herkkyysanalyysiä.

Hoidon tehokkuuden arvioimiseksi suoritetaan monimuuttujamalleja, taipumuspisteiden säätö ja etenemisvapaa eloonjääminen.

Suuri osa puuttuvista tiedoista uhkaa päätelmien/ennustemallien validiteettia. Näin ollen enintään 10 % puuttuvista tiedoista sallitaan ja puuttuvat tiedot lasketaan käyttämällä strategiaa, kuten ehdoton/ehdollinen keskiarvo tai odotusmaksimi.

Otoskoko Tämä on havainnollinen kliininen rekisteri, joka edellyttää pitkän aikavälin tiedonkeruuta, joka kestää kunnes kaikki rekisterin tavoitteet on saavutettu. Koska tämä rekisteri on havainnollinen, näytteenottoa ei tule olemaan, joten kaikki kelpoisuuskriteerit täyttävät potilaat valitaan. EURACANin jäseniä ovat vain terveyskeskukset, jotka hoitavat vähintään 100 tapausta vuodessa kaikista harvinaisista pään ja kaulan syövistä. Huhtikuussa 2022 rekisterissä on aktivoitu 10 HCP:tä, ja ajan myötä se suunnittelee ainakin moninkertaistavansa tiedontarjoajien määrän. Ottaen huomioon, että odotimme 6 keskusta Italiaan, 2 keskusta Saksaan, 1 keskus Tšekkiin, 1 keskus Espanjaan, 2 keskusta Ranskaan (400 tapausta vuodessa) ja kaikki harvinaiset pään ja kaulan tapaukset Alankomaissa (300 potilasta vuodessa ilmaantuvuusarvioiden perusteella), odotamme noin 1700 harvinaista pään ja kaulan alueen syöpäpotilasta vuosittain.

Rekisterin havainnollistavasta luonteesta johtuen otoskoon perustelu perustuu kaksipuolisen 95 %:n luottamusvälin (CI) leveyteen esitettyjen arvioiden tarkkuuteen yhdelle osuudelle Simple Asymptotic -menetelmällä (jos kyseessä on kategorinen muuttujat) ja keskiarvojen normaalijakauman muodossa (jatkuvien muuttujien tapauksessa). Siten esimerkiksi kategoriselle päätepisteelle (esim. suhteelle) otoskoko on 80 potilasta (esim. keskikorvatapaukset 4 vuodessa) saavuttaa maksimileveyden 95 % CI arvioiduilla osuuksilla 23,4 % (ts. arvioitu osuus +/- 11,7 %). Jatkuvissa päätepisteissä 80 potilaan otoskoko saavuttaa maksimileveyden 95 % CI arvioidulla keskiarvolla 0,46*SD (ts. arvioitu keskiarvo +/- 0,23*SD, missä SD = standardipoikkeama).

Useita eri tuotoksia ja muuttujia sisältäville analyyttisille kysymyksille ei ole mahdollista määritellä yhteenvetoa otoskoon laskennasta. Tästä syystä kullekin tutkimuskysymykselle suunnitellaan ad hoc -analyysisuunnitelmat.

Tietojen laadun tarkistukset Tiedon laadun tarkistuksella pyritään arvioimaan, onko datan arvo olemassa, kelvollinen ja uskottava validiteetin, uskottavuuden ja täydellisyyden suhteen. Pätevyys- ja uskottavuustarkistukset on upotettu sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen (CRF) tietojen syöttämisen aikana tapahtuvien hälytysten ja virheiden muodossa. Lisätarkistukset toteutetaan R:ssä. R-komentosarja, mukaan lukien tarkistukset, ladataan paikallisesti online-ohjevarastosta. R-komentosarja poimii Research Electronic Data Capturesta (RedCap) (rekisterin CRF:ssä käytetty IT-ratkaisu) kaikki valmiit tapaukset, tallentaa kopion tietokannasta omalle paikalliselle palvelimelle ja suorittaa tarkistukset paikallisesti. Näiden tarkastusten tulokset on koottu kahteen raporttiin: yhteenvetoon ja yksittäiseen raporttiin. Vantage6-ohjelmiston ansiosta kaksi raporttia (eivät tiedot) saapuvat rekisterin koordinointitiimiin (INT), joita seurataan ja keskustellaan kunkin tiedontoimittajan kanssa.

Tietojen toimittajien tekemien korjausten jälkeen INT suorittaa kaikki tarkastukset uudelleen ja laaturaportit. Vuorovaikutusta tiedontuottajien kanssa toistetaan, kunnes riittävä tiedonlaatu saavutetaan. Riittävän tiedonlaadun omaava tietokanta tallennetaan ja sitä käytetään yhdistettyyn oppimisanalyysiin. Nämä tarkistukset suoritetaan vuosittain, ja ne varmistavat korkean tiedonlaadun yhdistetyssä tietokannassa.

Kerättävät tiedot EURACAN-rekisterin tavoitteiden mukaisesti kerätään tietoja potilaiden ominaisuuksista, altistumisesta ja tuloksista. Potilaan ominaisuudet ovat kuvaavia potilastietoja, kuten potilaan demografisia tietoja, mukaan lukien elämäntapa, sairaushistoria, terveydentila jne. Rekisteri ei kerää geneettisiä tietoja. Altistumistiedot keskittyvät kiinnostaviin sairauksiin, laitteisiin, toimenpiteisiin, hoitoihin tai palveluihin. Tulostiedot kuvaavat potilaan tuloksia (esim. eloonjääminen, eteneminen, etenemisvapaa eloonjääminen, kuolema jne.). Lisäksi tiedot mahdollisista sekaannuksista (esim. komorbiditeetti; toimintatila jne.) kerätään myös (https://euracan.eu/research/starter/rare-head-and-neck-cancer-registry/#codebook).

Sudenkuopat Rajoitetun edustavuuden riski johtuu rekisterin sairaalapohjaisesta luonteesta ja siitä, että rekisteriin osallistuvat sairaalat ovat näiden harvinaisten syöpien asiantuntijakeskuksia. Rekisterin edustavuus testataan vertaamalla rekisteritietoja väestöpohjaisiin tietoihin olennaisten muuttujien osalta (esim. ikä, vaihe, ennuste). Riittävät tilastotiedot (esim. marginaalinen rakennemalli) menetelmiä käytetään, jos ajallisesti vaihtelevia hoitoja/sekaisijoita ja indikaatioiden mukaista hämmennystä (selektiivinen määräys) on olemassa, ei metodologisten ongelmien aiheuttamiseksi.

Suunnatut asykliset graafit voivat myös olla hyödyllisiä poikkeaman lähteen tunnistamisessa, ja niitä käytetään yhteismuuttujien välisen polun määritelmissä.

Kliininen seuranta voi olla ongelma, mutta potilaiden elämäntilan aktiivinen haku taataan.