Het hoofd-halsregister van het Europees referentienetwerk voor zeldzame solide kankers bij volwassenen (EURACAN)

Ondanks de zeldzaamheid van elk van de 198 geïdentificeerde zeldzame kankers, vertegenwoordigen ze gezamenlijk 24% van alle nieuwe kankergevallen die in de EU28/jaarlijks worden gediagnosticeerd. Er bestaan ​​verschillen in overleving voor zeldzame vormen van kanker in de Europese landen, wat wijst op het bestaan ​​van ongelijkheden in de gezondheidszorg. Zeldzame vormen van kanker krijgen over het algemeen minder wetenschappelijke aandacht en financiële steun dan hun meer gebruikelijke tegenhangers. Het genereren van klinisch bewijs is moeilijker vanwege de moeilijkheden bij het uitvoeren van klinische onderzoeken voor het kleine aantal patiënten en het gebrek aan toegankelijke gegevens, waaronder gegevens uit kankerregisters.

Er bestaat een brede consensus dat ter ondersteuning van klinisch onderzoek naar zeldzame kankers klinische registers moeten worden ontwikkeld binnen netwerken die gespecialiseerd zijn in zeldzame kankers. In de EU wordt een unieke kans geboden door de Europese referentienetwerken (ERN's). De ERN's zijn virtuele netwerken van geselecteerde instellingen die zich richten op zeldzame aandoeningen. Drie ERN's zijn gewijd aan zeldzame kankers: EuroBloodNet voor zeldzame hematologische ziekten, PaedCan voor kinderkankers en EURACAN voor zeldzame solide kankers bij volwassenen (https://euracan.eu/).

Een door de EU ondersteund project Starting an Adult Rare Tumor Registry (STARTER) ging op 1 april 2020 van start om het EURACAN-register te ontwikkelen. Het register is gestart met de zeldzame hoofd- en halskankers, waaronder neusholte en neusbijholten (incidentie 0,5/100.000), nasopharynx (incidentie 0,5/100.000), speekselklier (incidentie 1,5/100.000) en middenoorkanker (incidentie 0,03 /100.000), wat overeenkomt met respectievelijk 2.500, 2.500, ongeveer 8.000 en ongeveer 200 nieuwe gevallen/jaar in Europa (http://rarecarenet.istitutotumori.mi.it/analysis.php). Kankerzorg voor hoofd-halskanker is complex, vooral voor de zeldzame kankers. Kennis is beperkt, ziekten zijn complex en vereisen vaak een multidisciplinaire aanpak. Bovendien, terwijl de meeste hoofd-halskankers overwegend plaveiselcelcarcinomen zijn, omvatten speekselkliertumoren meer dan 20 verschillende histologische subtypes. Heterogeniteit voegt dus complexiteit toe aan de zeldzaamheid.

Tegen deze achtergrond werd het EURACAN-register voor zeldzame hoofd-halskankers opgezet met de volgende doelstellingen:

1. om de natuurlijke geschiedenis van zeldzame hoofd-halskankers te helpen beschrijven;
2. om factoren te evalueren die de prognose beïnvloeden;
3. om de effectiviteit van de behandeling te beoordelen;
4. om indicatoren van kwaliteit van zorg te meten.

Verder heeft het register tot doel informatie te verzamelen, indien beschikbaar, over de opslag van biologische monsters in de lokalen van de deelnemende zorgverleners (HCP's). Dit zal toekomstig onderzoek naar de biologie van zeldzame hoofd- en halskankers vergemakkelijken.

Het register is ontworpen om prospectief klinische gegevens te verzamelen die zijn afgeleid van diagnostische tests en behandelingen die door de zorgverlener zijn uitgevoerd als onderdeel van het patiëntenbeheer. De gegevens die voor het register worden verzameld, brengen geen verdere onderzoeken of opnames bij de HCP met zich mee en/of andere afspraken dan normaal. Met andere woorden, het wordt een observationeel, real-world register.

Het register maakt gebruik van gegevens die beschikbaar zijn van:

• nationale of regionale registers/databanken (DB's) voor zeldzame hoofd-halskankers (d.w.z. nasofarynx; neusholte en neusbijholten; speekselklier; en middenoorkanker)
• HCP-registers/databases;
• ad hoc gegevensverzameling door zorgverleners.

Het register is dus gefedereerd, gegevens worden opgeslagen door de gegevensprovider. Op lokaal niveau worden gegevens gepseudonimiseerd.

Met de Personal Health Train (PHT) kunnen gegevens van meerdere organisaties worden geanalyseerd zonder dat identificeerbare gegevens de organisatie verlaten. Door data bij de bron te houden, worden er geen kopieën van datasets gegenereerd en/of gedeeld met derden. Vantage6 is de open source-implementatie van de PHT (https://www.vantage6.ai). Vantage6 gebruikt het wiskundige principe van "gefedereerd leren", dat is gebaseerd op het wiskundige principe van het splitsen van berekeningen in (a) delen op het station (lokale HCP of register) en (b) een centraal deel. De stations delen alleen subberekeningen met de centrale server. Als gefedereerd leren niet werkt, worden de gegevens, na kwaliteitsvalidatie, geanonimiseerd en naar het coördinatiecentrum gestuurd (i.e. Nationaal Kankerinstituut van Milaan [Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milaan-INT]).

Plan voor gegevensanalyse De gegevensanalyses omvatten beschrijvende statistieken die de frequentie en patronen van variabelen voor patiënten en kankers laten zien; analytische analyses die het verband tussen patiënt/ziekte en/of behandelingskenmerken en gezondheidsuitkomsten onderzoeken.

Beschrijvende statistiek zal worden gebruikt om het natuurlijke beloop van zeldzame hoofd-halskankers (bv. primaire tumorgroeisnelheid en -patroon, de uitgezaaide verspreiding ervan, groei van metastasen, associatie met andere ziekten enz.) en rapporteren over de kwaliteit van de zorg.

Multivariabel Cox's proportionele gevarenmodel en Hazard ratio's (HR) voor mortaliteit door alle oorzaken of specifieke oorzaken zullen worden gebruikt om onafhankelijke voorspellers van totale overleving, recidief en tweede primaire kanker te bepalen. Variabelen die in het multivariabele regressiemodel moeten worden opgenomen, worden geselecteerd op basis van de resultaten van de univariabele analyse. De rol van confounding van andere covariaten zal worden geëvalueerd met behulp van gestratificeerde analyse of gevoeligheidsanalyse.

Om de effectiviteit van de behandeling te beoordelen, zullen multivariabele modellen, aanpassing van de propensityscore en progressievrije overleving worden uitgevoerd.

Een groot deel van de ontbrekende gegevens bedreigt de validiteit van de gevolgtrekkingen/prognostische modellen. Er wordt dus maximaal 10% van de ontbrekende gegevens toegestaan ​​en ontbrekende gegevens worden geïmputeerd met behulp van een strategie zoals onvoorwaardelijk/voorwaardelijk gemiddelde of verwachtingsmaximum.

Steekproefomvang Dit is een observationeel klinisch register dat een langdurige gegevensverzameling inhoudt totdat aan alle registerdoelstellingen is voldaan. Omdat dit register een observationeel register is, zal er geen sprake zijn van steekproeven, daarom zullen alle patiënten die aan de geschiktheidscriteria voldoen, worden geselecteerd. Alleen HCP's die minstens 100 gevallen per jaar behandelen van alle zeldzame hoofd-halskankers zijn lid van EURACAN. Vanaf april 2022 activeert het register 10 HCP's en is het van plan om na verloop van tijd op zijn minst het aantal gegevensproviders te dupliceren. Aangezien we 6 centra in Italië, 2 centra in Duitsland, 1 centrum in Tsjechië, 1 centrum in Spanje, 2 centra in Frankrijk (400 gevallen per jaar) en alle zeldzame hoofd-halsgevallen in Nederland (300 patiënten per jaar) verwachtten , gebaseerd op incidentieschattingen), verwachten we jaarlijks ongeveer 1700 patiënten met een zeldzame hoofd-halskanker.

Vanwege de observationele aard van het register, is de rechtvaardiging van de steekproefomvang gebaseerd op de precisie van de schattingen gepresenteerd in termen van breedte van tweezijdig 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) voor een enkele proportie met behulp van de eenvoudige asymptotische methode (in het geval van categorische variabelen) en in de vorm van normale verdeling voor gemiddelden (in het geval van continue variabelen). Zo kan bijvoorbeeld voor een categorisch eindpunt (bijv. proportie) een steekproefomvang van 80 patiënten (bijv. middenoorgevallen in 4 jaar) zal een maximale breedte van 95% BI bereiken op geschatte percentages van 23,4% (d.w.z. geschat aandeel +/- 11,7%). Voor continue eindpunten zal een steekproefomvang van 80 patiënten een maximale breedte van 95% BI bereiken op geschatte gemiddelden van 0,46*SD (d.w.z. geschat gemiddelde +/- 0,23*SD, waarbij SD=standaarddeviatie).

Voor de analytische vragen met verschillende outputs en variabelen is het niet mogelijk om een ​​samenvatting van de berekening van de steekproefomvang te definiëren. Om deze reden worden ad hoc analyseplannen voor elke onderzoeksvraag voorzien.

Controles van gegevenskwaliteit Controles van gegevenskwaliteit hebben tot doel te beoordelen of gegevenswaarde aanwezig, geldig en geloofwaardig is in termen van validiteit, plausibiliteit en volledigheid. Validiteits- en plausibiliteitscontroles zijn ingebed in het elektronische casusrapportageformulier (CRF) in de vorm van waarschuwingen en fouten tijdens de gegevensinvoer. Aanvullende controles zijn geïmplementeerd in R. Het R-script, inclusief de controles, wordt lokaal gedownload vanuit een online instructierepository. Het R-script haalt alle voltooide cases uit de Research Electronic Data Capture (RedCap) (de IT-oplossing die wordt gebruikt voor de register-CRF), slaat een kopie van de database op in de speciale lokale server en voert de controles lokaal uit. De resultaten van deze controles worden samengevat in twee rapporten: een samenvatting en een individueel rapport. Dankzij de Vantage6-software zullen de twee rapporten (niet de gegevens) het registercoördinatieteam (INT) bereiken om te worden gecontroleerd en besproken met elke gegevensverstrekker.

Na de correcties door de gegevensverstrekkers worden alle controles opnieuw uitgevoerd en worden de kwaliteitsrapportages beoordeeld door INT. Interactie met dataproviders zal worden herhaald totdat voldoende datakwaliteit is bereikt. De database met voldoende datakwaliteit wordt opgeslagen en gebruikt voor de gefedereerde leeranalyse. Deze controles worden jaarlijks uitgevoerd en zorgen voor een hoge datakwaliteit binnen een gefedereerde database.

Te verzamelen gegevens Overeenkomstig de doelstellingen van het EURACAN-register zullen prospectief gegevens worden verzameld over patiëntkenmerken, blootstelling en resultaten. Patiëntkenmerken zijn beschrijvende patiëntgegevens, zoals demografische gegevens van de patiënt, waaronder levensstijl, medische voorgeschiedenis, gezondheidstoestand, enz. Het register verzamelt geen genetische gegevens. Blootstellingsgegevens richten zich op de ziekte, apparaten, procedures, behandelingen of diensten van belang. Uitkomstgegevens beschrijven patiëntuitkomsten (bijv. overleving, progressie, progressievrije overleving, overlijden, enz.). Bovendien zijn gegevens over mogelijke confounders (bijv. comorbiditeit; functionele status enz.) zullen ook worden verzameld (https://euracan.eu/research/starter/rare-head-and-neck-cancer-registry/#codebook).

Valkuilen Er bestaat een risico van beperkte representativiteit vanwege het ziekenhuisgebonden karakter van de registratie en het feit dat ziekenhuizen die bijdragen aan de registratie expertisecentra zijn voor deze zeldzame kankers. De representativiteit van het register zal worden getest door de registergegevens te vergelijken met op populatie gebaseerde gegevens in termen van relevante variabelen (bijv. leeftijd, stadium, prognose). Voldoende statistische (bijv. marginaal structureel model) zullen methoden worden gebruikt als in de tijd variërende behandelingen/confounders en confounding door indicatie (selectief voorschrijven) aanwezig zullen zijn, niet om methodologische problemen op te werpen.

Gerichte acyclische grafieken kunnen ook nuttig zijn om de bron van vertekening te identificeren en zullen worden gebruikt bij de definities van het pad tussen covariaten.

Klinische follow-up kan een probleem zijn, maar actief zoeken naar de levensstatus van de patiënten zal worden gegarandeerd.