Das Kopf- und Halsregister des Europäischen Referenznetzwerks für seltene solide Krebserkrankungen bei Erwachsenen (EURACAN)

Trotz der Seltenheit jeder der 198 identifizierten seltenen Krebsarten machen sie zusammengenommen 24 % aller neu diagnostizierten Krebsfälle in der EU28/Jahr aus. Unterschiede in der Überlebenszeit bei seltenen Krebsarten bestehen in den europäischen Ländern, was auf die Existenz von Ungleichheiten in der Gesundheitsversorgung hindeutet. Seltene Krebsarten erhalten im Allgemeinen weniger wissenschaftliche Aufmerksamkeit und finanzielle Unterstützung als ihre häufigeren Gegenstücke. Die Generierung klinischer Nachweise ist aufgrund der Schwierigkeiten bei der Durchführung klinischer Studien für die geringe Anzahl von Patienten und des Mangels an zugänglichen Daten, einschließlich Daten aus Krebsregistern, schwieriger.

Es besteht ein breiter Konsens darüber, dass zur Unterstützung der klinischen Forschung zu seltenen Krebsarten klinische Register in Netzwerken aufgebaut werden sollten, die auf seltene Krebsarten spezialisiert sind. In der EU bieten die Europäischen Referenznetzwerke (ERNs) eine einzigartige Gelegenheit. Die ERNs sind virtuelle Netzwerke ausgewählter Institutionen, die sich mit seltenen Krankheiten befassen. Drei ERNs sind seltenen Krebsarten gewidmet: EuroBloodNet für seltene hämatologische Erkrankungen, PaedCan für pädiatrische Krebsarten und EURACAN für seltene solide Krebsarten bei Erwachsenen ( https://euracan.eu/).

Ein von der EU unterstütztes Projekt Starting an Adult Rare Tumor Registry (STARTER) begann am 1. April 2020 mit der Entwicklung des EURACAN-Registers. Das Register wurde für die seltenen Kopf- und Halskrebsarten einschließlich Nasenhöhlen- und Nasennebenhöhlenkrebs (Inzidenzrate 0,5/100.000), Nasopharynx (Inzidenzrate 0,5/100.000), Speicheldrüsenkrebs (Inzidenzrate 1,5/100.000) und Mittelohrkrebs (Inzidenzrate 0,03 /100.000), was 2.500, 2.500, etwa 8.000 bzw. etwa 200 neuen Fällen/Jahr in Europa entspricht (http://rarecarenet.istitutotumori.mi.it/analysis.php). Die Krebsbehandlung bei Kopf-Hals-Tumoren ist insbesondere für die seltenen komplex. Das Wissen ist begrenzt, Krankheiten sind komplex und erfordern oft einen multidisziplinären Ansatz. Während die meisten Kopf- und Halskrebsarten überwiegend Plattenepithelkarzinome sind, umfassen Speicheldrüsentumoren mehr als 20 verschiedene histologische Subtypen. Somit fügt Heterogenität der Seltenheit Komplexität hinzu.

Vor diesem Hintergrund wurde das EURACAN-Register zu seltenen Kopf-Hals-Tumoren mit folgenden Zielen eingerichtet:

1. zur Beschreibung des natürlichen Verlaufs seltener Kopf- und Halskrebsarten;
2. um Faktoren zu bewerten, die die Prognose beeinflussen;
3. um die Wirksamkeit der Behandlung zu beurteilen;
4. Indikatoren für die Qualität der Pflege zu messen.

Darüber hinaus zielt das Register darauf ab, Informationen, sofern verfügbar, über die Aufbewahrung biologischer Proben in den Räumlichkeiten der teilnehmenden Gesundheitsdienstleister (HCPs) zu sammeln. Dies wird zukünftige Studien zur Biologie seltener Kopf-Hals-Tumoren erleichtern.

Das Register dient der prospektiven Erfassung klinischer Daten aus diagnostischen Tests und Behandlungen, die vom HCP im Rahmen des Patientenmanagements durchgeführt werden. Die für das Register gesammelten Daten ziehen keine weiteren Untersuchungen oder Zulassungen zum HCP und/oder zusätzliche Termine zu den normalerweise vorgesehenen nach sich. Mit anderen Worten, es wird ein Beobachtungsregister aus der realen Welt sein.

Die Registry nutzt Daten, die verfügbar sind von:

• nationale oder regionale Register/Datenbanken (DBs) für seltene Kopf- und Halskrebsarten (d. h. Nasopharynx; Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen; Speicheldrüse; und Mittelohrkrebs)
• HCP-Register/DBs;
• Ad-hoc-Datenerhebung durch HCPs.

Das Register ist also föderiert, Daten werden vom Datenlieferanten gespeichert. Auf lokaler Ebene werden Daten pseudonymisiert.

Der Personal Health Train (PHT) ermöglicht die Analyse von Daten mehrerer Organisationen, ohne dass identifizierbare Daten die Organisation verlassen. Indem Daten an ihrer Quelle aufbewahrt werden, werden keine Kopien von Datensätzen erstellt und/oder an Dritte weitergegeben. Vantage6 ist die Open-Source-Implementierung des PHT (https://www.vantage6.ai). Vantage6 verwendet das mathematische Prinzip des „föderierten Lernens“, das auf dem mathematischen Prinzip der Aufteilung von Berechnungen in (a) Teile an der Station (lokales HCP oder Register) und (b) einen zentralen Teil basiert. Die Stationen teilen sich Unterberechnungen nur mit dem zentralen Server. Wenn föderiertes Lernen nicht funktioniert, werden die Daten nach Qualitätsvalidierung anonymisiert und an die Koordinierungsstelle (d. h. National Cancer Institute of Milan [Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan-INT]).

Datenanalyseplan Die Datenanalysen umfassen deskriptive Statistiken, die die Häufigkeit und Muster von Patienten- und Krebsvariablen zeigen; Analytische Analysen, die den Zusammenhang zwischen Patienten/Krankheit und/oder Behandlungsmerkmalen und Gesundheitsergebnissen untersuchen.

Anhand der deskriptiven Statistik wird der natürliche Verlauf seltener Kopf-Hals-Tumoren (z. Wachstumsrate und -muster des Primärtumors, seine Metastasenausbreitung, Wachstum von Metastasen, Assoziation mit anderen Krankheiten usw.) und um über die Qualität der Versorgung zu berichten.

Das multivariable Proportional-Hazards-Modell von Cox und Hazard Ratios (HR) für Gesamtmortalität oder ursachenspezifische Mortalität werden verwendet, um unabhängige Prädiktoren für Gesamtüberleben, Rezidiv und zweiten primären Krebs zu bestimmen. Variablen, die in das multivariable Regressionsmodell aufgenommen werden sollen, werden basierend auf den Ergebnissen der univariablen Analyse ausgewählt. Die Rolle der Verwechslung anderer Kovariaten wird mittels stratifizierter Analyse oder Sensitivitätsanalyse bewertet.

Um die Wirksamkeit der Behandlung zu beurteilen, werden multivariable Modelle, Anpassung des Propensity-Scores und progressionsfreies Überleben durchgeführt.

Ein hoher Anteil fehlender Daten gefährdet die Gültigkeit der Schlussfolgerungen/Prognosemodelle. Daher werden maximal 10 % fehlender Daten zugelassen, und fehlende Daten werden mithilfe von Strategien wie dem unbedingten/bedingten Mittelwert oder dem Erwartungsmaximum imputiert.

Stichprobenumfang Dies ist ein klinisches Beobachtungsregister, das eine langfristige Datenerhebung impliziert, bis alle Registerziele erreicht sind. Da es sich bei diesem Register um ein Beobachtungsregister handelt, wird es keine Probenahme geben, daher werden alle Patienten ausgewählt, die die Eignungskriterien erfüllen. Nur HCPs, die jährlich mindestens 100 Fälle aller seltenen Kopf-Hals-Tumoren behandeln, sind EURACAN-Mitglied. Ab April 2022 aktiviert die Registry 10 HCPs und beabsichtigt, mit der Zeit die Anzahl der Datenlieferanten mindestens zu verdoppeln. In Anbetracht dessen, dass wir 6 Zentren in Italien, 2 Zentren in Deutschland, 1 Zentrum in der Tschechischen Republik, 1 Zentrum in Spanien, 2 Zentren in Frankreich (400 Fälle pro Jahr) und alle seltenen Kopf-Hals-Fälle in den Niederlanden (300 Patienten pro Jahr) erwartet haben , basierend auf Inzidenzschätzungen), erwarten wir jährlich etwa 1700 Patienten mit einem seltenen Kopf-Hals-Tumor.

Aufgrund des beobachtenden Charakters des Registers basiert die Begründung der Stichprobengröße auf der Genauigkeit der Schätzwerte, die in Bezug auf die Breite des zweiseitigen 95-%-Konfidenzintervalls (KI) für einen einzelnen Anteil unter Verwendung der einfachen asymptotischen Methode (im Falle von kategorial Variablen) und in Form einer Normalverteilung für Mittelwerte (bei kontinuierlichen Variablen). So ist beispielsweise für einen kategorialen Endpunkt (z. B. Anteil) eine Stichprobengröße von 80 Patienten (z. B. Mittelohrfälle in 4 Jahren) erreichen eine maximale Breite von 95 % KI bei geschätzten Anteilen von 23,4 % (d. h. geschätzter Anteil +/- 11,7 %). Bei kontinuierlichen Endpunkten erreicht eine Stichprobengröße von 80 Patienten eine maximale Breite von 95 % KI bei geschätzten Mittelwerten von 0,46*SD (d. h. geschätzter Mittelwert +/- 0,23*SD, wobei SD = Standardabweichung).

Für die analytischen Fragen, die mehrere unterschiedliche Outputs und Variablen beinhalten, ist es nicht möglich, eine Zusammenfassung der Berechnung des Stichprobenumfangs zu definieren. Aus diesem Grund sind Ad-hoc-Analysepläne für jede Forschungsfrage vorgesehen.

Datenqualitätsprüfungen Datenqualitätsprüfungen zielen darauf ab, zu beurteilen, ob der Datenwert vorhanden, gültig und glaubwürdig in Bezug auf Validität, Plausibilität und Vollständigkeit ist. Gültigkeits- und Plausibilitätsprüfungen sind in Form von Warnungen und Fehlern während der Dateneingabe in das elektronische Fallberichtsformular (CRF) eingebettet. Zusätzliche Prüfungen sind in R implementiert. Das R-Skript, einschließlich der Prüfungen, wird lokal von einem Online-Anweisungsrepository heruntergeladen. Das R-Skript extrahiert alle abgeschlossenen Fälle aus der Research Electronic Data Capture (RedCap) (der für das Register CRF verwendeten IT-Lösung), speichert eine Kopie der Datenbank auf dem dedizierten lokalen Server und führt die Prüfungen lokal aus. Die Ergebnisse dieser Prüfungen werden in zwei Berichten zusammengefasst: einem Zusammenfassungs- und einem Einzelbericht. Dank der Vantage6-Software erreichen die beiden Berichte (nicht die Daten) das Registerkoordinationsteam (INT), um mit jedem Datenlieferanten überwacht und besprochen zu werden.

Nach den Korrekturen durch die Datenlieferanten werden alle Prüfungen erneut durchgeführt und Qualitätsberichte vom INT überprüft. Die Interaktion mit Datenlieferanten wird wiederholt, bis eine ausreichende Datenqualität erreicht ist. Die DB mit ausreichender Datenqualität wird gespeichert und für die föderierte Lernanalyse verwendet. Diese Überprüfungen werden jährlich durchgeführt und stellen eine hohe Datenqualität innerhalb einer föderierten DB sicher.

Zu erhebende Daten Gemäß den Zielen des EURACAN-Registers werden prospektiv Daten zu Patientenmerkmalen, Exposition und Ergebnissen erhoben. Patientenmerkmale sind beschreibende Patientendaten, wie z. B. demografische Daten des Patienten, einschließlich Lebensstil, Krankengeschichte, Gesundheitszustand usw. Das Register erhebt keine genetischen Daten. Expositionsdaten konzentrieren sich auf die Krankheit, Geräte, Verfahren, Behandlungen oder Dienstleistungen von Interesse. Outcome-Daten beschreiben Patienten-Outcomes (z. Überleben, Progression, progressionsfreies Überleben, Tod usw.). Darüber hinaus werden Daten zu potenziellen Confoundern (z. Komorbidität; Funktionsstatus etc.) werden ebenfalls erhoben (https://euracan.eu/research/starter/rare-head-and-neck-cancer-registry/#codebook).

Fallstricke Aufgrund der krankenhausbasierten Natur des Registers und der Tatsache, dass Krankenhäuser, die zum Register beitragen, Expertenzentren für diese seltenen Krebsarten sind, besteht das Risiko einer begrenzten Repräsentativität. Die Repräsentativität des Registers wird durch Vergleich der Registerdaten mit bevölkerungsbasierten Daten in Bezug auf relevante Variablen (z. Alter, Stadium, Prognose). Ausreichende Statistik (z. marginales Strukturmodell) Methoden werden verwendet, wenn zeitvariable Behandlungen/Confounder und Confounding nach Indikation (selektive Verschreibung) vorliegen, um keine methodischen Probleme aufzuwerfen.

Gerichtete azyklische Graphen können auch nützlich sein, um die Quelle der Verzerrung zu identifizieren, und werden in den Definitionen des Pfads zwischen Kovariaten verwendet.

Klinische Nachsorge könnte ein Thema sein, aber eine aktive Suche nach dem Lebensstatus der Patienten wird garantiert.