El Registro de Cabeza y Cuello de la Red Europea de Referencia sobre Cánceres Sólidos Raros en Adultos (EURACAN)

A pesar de la rareza de cada uno de los 198 cánceres raros identificados, en conjunto representan el 24% de todos los nuevos casos de cáncer diagnosticados en la UE28/anualmente. Existen diferencias en la supervivencia de los cánceres raros en los países europeos, lo que sugiere la existencia de desigualdades en la atención médica. Los cánceres raros en general reciben menos consideración científica y apoyo financiero que sus contrapartes más comunes. La generación de evidencia clínica es más difícil debido a las dificultades de realizar ensayos clínicos debido al pequeño número de pacientes y la escasez de datos accesibles, incluidos los datos de los registros de cáncer.

Existe un amplio consenso en que para apoyar la investigación clínica sobre cánceres raros, se deben desarrollar registros clínicos dentro de redes especializadas en cánceres raros. En la UE, las Redes Europeas de Referencia (ERN) brindan una oportunidad única. Las ERN son redes virtuales de instituciones seleccionadas que se enfocan en condiciones raras. Tres ERN están dedicadas a cánceres raros: EuroBloodNet para enfermedades hematológicas raras, PaedCan para cánceres pediátricos y EURACAN para cánceres sólidos raros en adultos (https://euracan.eu/).

El 1 de abril de 2020 comenzó un proyecto financiado por la UE, Iniciar un registro de tumores raros en adultos (STARTER), para desarrollar el registro EURACAN. El registro se inició en los cánceres raros de cabeza y cuello, incluidos los cánceres de cavidad nasal y senos paranasales (tasa de incidencia de 0,5/100 000), nasofaringe (tasa de incidencia de 0,5/100 000), glándulas salivales (tasa de incidencia de 1,5/100 000) y cánceres del oído medio (tasa de incidencia de 0,03 /100.000), correspondientes a 2.500, 2.500, unos 8.000 y unos 200 casos nuevos/año en Europa, respectivamente (http://rarecarenet.istitutotumori.mi.it/analysis.php). La atención del cáncer de cabeza y cuello es compleja, en particular para los raros. El conocimiento es limitado, las enfermedades son complejas y, a menudo, necesitan un enfoque multidisciplinario. Además, mientras que la mayoría de los cánceres de cabeza y cuello son predominantemente carcinomas de células escamosas, los tumores de las glándulas salivales incluyen más de 20 subtipos histológicos distintos. Así, la heterogeneidad añade complejidad a la rareza.

En este contexto, se creó el registro EURACAN de cánceres raros de cabeza y cuello con los siguientes objetivos:

1. para ayudar a describir la historia natural de los cánceres raros de cabeza y cuello;
2. evaluar factores que influyen en el pronóstico;
3. evaluar la efectividad del tratamiento;
4. para medir indicadores de calidad de atención.

Además, el registro tiene como objetivo recopilar información, cuando esté disponible, sobre el almacenamiento de muestras biológicas en las instalaciones de los proveedores de atención médica participantes (HCP). Esto facilitará futuros estudios sobre la biología de los cánceres raros de cabeza y cuello.

El registro está diseñado para recolectar prospectivamente datos clínicos derivados de pruebas de diagnóstico y tratamientos realizados por el HCP como parte del manejo del paciente. Los datos recabados para el registro no supondrán nuevos exámenes ni ingresos en el PS y/o citas adicionales a las que normalmente se facilitan. En otras palabras, será un registro observacional del mundo real.

El registro explotará los datos disponibles de:

• registros/bases de datos (DB) nacionales o regionales dedicados a los cánceres raros de cabeza y cuello (es decir, nasofaringe; cavidad nasal y senos paranasales; glándula salival; y cánceres del oído medio)
• registros/BD de HCP;
• recopilación de datos ad hoc por parte de los profesionales de la salud.

El registro está federado, por lo que los datos son almacenados por el proveedor de datos. A nivel local, los datos son seudonimizados.

El Personal Health Train (PHT) permite analizar datos de múltiples organizaciones sin que los datos identificables salgan de la organización. Al mantener los datos en su origen, no se generan ni se comparten copias de los conjuntos de datos con terceros. Vantage6 es la implementación de código abierto de PHT (https://www.vantage6.ai). Vantage6 utiliza el principio matemático de "aprendizaje federado" que se basa en el principio matemático de dividir los cálculos en (a) partes en la estación (HCP local o registro) y (b) una parte central. Las estaciones comparten subcálculos únicamente con el servidor central. Si el aprendizaje federado no funciona, los datos, después de la validación de calidad, se anonimizarán y se enviarán al centro de coordinación (es decir, Instituto Nacional del Cáncer de Milán [Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milán-INT]).

Plan de análisis de datos Los análisis de datos incluirán estadísticas descriptivas que muestren la frecuencia y los patrones de las variables de pacientes y cánceres; análisis analíticos que investigan la asociación de pacientes/enfermedad y/o características del tratamiento y resultados de salud.

Se utilizarán estadísticas descriptivas para reconstruir la historia natural de los cánceres raros de cabeza y cuello (p. tasa y patrón de crecimiento del tumor primario, su diseminación metastásica, crecimiento de metástasis, asociación con otras enfermedades, etc.) e informar sobre la calidad de la atención.

El modelo multivariable de riesgos proporcionales de Cox y las razones de riesgo (HR) para todas las causas o la mortalidad por causas específicas se utilizarán para determinar los predictores independientes de la supervivencia general, la recurrencia y el segundo cáncer primario. Las variables que se incluirán en el modelo de regresión multivariable se seleccionarán en función de los resultados del análisis univariable. El papel de la confusión de otras covariables se evaluará mediante análisis estratificado o análisis de sensibilidad.

Para evaluar la efectividad del tratamiento, se realizarán modelos multivariables, ajuste de puntuación de propensión y supervivencia libre de progresión.

Una alta proporción de datos faltantes amenaza la validez de las inferencias/modelos de pronóstico. Por lo tanto, se permitirá un máximo del 10 % de los datos faltantes y los datos faltantes se imputarán utilizando una estrategia como la media incondicional/condicional o la expectativa máxima.

Tamaño de la muestra Se trata de un registro clínico observacional lo que implica una recogida de datos a largo plazo hasta que se cumplan todos los objetivos del registro. Al ser este registro un registro observacional, no habrá ningún tipo de muestreo, por lo que se seleccionarán todos los pacientes que cumplan los criterios de elegibilidad. Solo los HCP que tratan al menos 100 casos al año de todos los cánceres raros de cabeza y cuello son miembros de EURACAN. A partir de abril de 2022, el registro está activando 10 HCP y, con el tiempo, prevé al menos duplicar la cantidad de proveedores de datos. Teniendo en cuenta que esperábamos 6 centros en Italia, 2 centros en Alemania, 1 centro en la República Checa, 1 centro en España, 2 centros en Francia (400 casos por año) y todos los casos raros de cabeza y cuello en los Países Bajos (300 pacientes por año). , basado en estimaciones de incidencia), esperamos alrededor de 1700 pacientes con un cáncer raro de cabeza y cuello por año.

Debido a la naturaleza observacional del registro, la justificación del tamaño de la muestra se basa en la precisión de las estimaciones presentadas en términos de la amplitud del Intervalo de Confianza (IC) bilateral del 95% para una sola proporción utilizando el método Asintótico Simple (en caso de categórico). variables) y en forma de distribución normal para las medias (en caso de variables continuas). Así, por ejemplo, para un criterio de valoración categórico (por ejemplo, proporción) un tamaño de muestra de 80 pacientes (por ejemplo, casos del oído medio en 4 años) alcanzará un ancho máximo de IC del 95 % en proporciones estimadas del 23,4 % (es decir, proporción estimada +/- 11,7%). Para criterios de valoración continuos, un tamaño de muestra de 80 pacientes alcanzará un ancho máximo de IC del 95 % en medias estimadas de 0,46*DE (es decir, media estimada +/- 0,23*SD, donde SD=desviación estándar).

Para las preguntas analíticas que involucran varios resultados y variables diferentes, no es posible definir un resumen del cálculo del tamaño de la muestra. Por esta razón, se prevén planes de análisis ad hoc para cada pregunta de investigación.

Controles de calidad de datos Los controles de calidad de datos tienen como objetivo evaluar si el valor de los datos está presente, es válido y creíble en términos de validez, plausibilidad e integridad. Las comprobaciones de validez y plausibilidad están integradas en el formulario de informe de caso electrónico (CRF) en forma de alertas y errores durante la entrada de datos. Se implementan verificaciones adicionales en R. El script R, incluidas las verificaciones, se descarga localmente desde un repositorio de instrucciones en línea. El script R extrae de Research Electronic Data Capture (RedCap) (la solución de TI utilizada para el registro CRF) todos los casos completados, almacena una copia de la base de datos en el servidor local dedicado y ejecuta las comprobaciones localmente. Los resultados de estas comprobaciones se resumen en dos informes: un resumen y un informe individual. Gracias al software Vantage6, los dos informes (no los datos) llegarán al equipo de coordinación del registro (INT) para ser monitoreados y discutidos con cada proveedor de datos.

Después de las correcciones realizadas por los proveedores de datos, se volverán a ejecutar todas las comprobaciones y el INT revisará los informes de calidad. La interacción con los proveedores de datos se reiterará hasta que se logre una calidad de datos suficiente. La base de datos con suficiente calidad de datos se guardará y utilizará para el análisis de aprendizaje federado. Estas comprobaciones se realizarán anualmente y garantizarán una alta calidad de los datos dentro de una base de datos federada.

Datos a recopilar Siguiendo los objetivos del registro EURACAN, se recopilarán prospectivamente datos sobre las características de los pacientes, la exposición y los resultados. Las características del paciente son datos descriptivos del paciente, como la demografía del paciente, incluido el estilo de vida, el historial médico, el estado de salud, etc. El registro no recopilará datos genéticos. Los datos de exposición se centran en la enfermedad, los dispositivos, los procedimientos, los tratamientos o los servicios de interés. Los datos de resultados describen los resultados de los pacientes (p. supervivencia, progresión, supervivencia libre de progresión, muerte, etc.). Además, los datos sobre posibles factores de confusión (p. comorbilidad; también se recopilará el estado funcional, etc.) (https://euracan.eu/research/starter/rare-head-and-neck-cancer-registry/#codebook).

Dificultades Existe el riesgo de una representatividad limitada debido a la naturaleza hospitalaria del registro y al hecho de que los hospitales que contribuyen al registro son centros expertos en estos cánceres raros. La representatividad del registro se probará comparando los datos del registro con datos basados ​​en la población en términos de variables relevantes (p. edad, estadio, pronóstico). Estadísticas adecuadas (ej. modelo estructural marginal) se utilizarán métodos si van a estar presentes tratamientos/factores de confusión variables en el tiempo y confusión por indicación (prescripción selectiva), para no plantear problemas metodológicos.

Los gráficos acíclicos dirigidos también pueden ser útiles para identificar la fuente del sesgo y se utilizarán en las definiciones de la ruta entre las covariables.

El seguimiento clínico podría ser un problema, pero se garantizará la búsqueda activa del estado de vida de los pacientes.