Le registre tête et cou du réseau européen de référence sur les cancers solides rares de l'adulte (EURACAN)

Malgré la rareté de chacun des 198 cancers rares identifiés, ils représentent collectivement 24 % de tous les nouveaux cas de cancer diagnostiqués chaque année dans l'UE28. Des différences de survie pour les cancers rares existent entre les pays européens suggérant l'existence d'inégalités dans les soins de santé. Les cancers rares reçoivent en général moins d'attention scientifique et de soutien financier que leurs homologues plus courants. La génération de preuves cliniques est plus difficile en raison des difficultés à mener des essais cliniques pour le petit nombre de patients et la rareté des données accessibles, y compris les données des registres du cancer.

Il existe un large consensus sur le fait que pour soutenir la recherche clinique sur les cancers rares, des registres cliniques doivent être développés au sein de réseaux spécialisés dans les cancers rares. Dans l'UE, une opportunité unique est offerte par les réseaux européens de référence (ERN). Les ERN sont des réseaux virtuels d'institutions sélectionnées ciblant des maladies rares. Trois ERN sont dédiés aux cancers rares : EuroBloodNet pour les maladies hématologiques rares, PaedCan pour les cancers pédiatriques et EURACAN pour les cancers solides rares de l'adulte ( https://euracan.eu/).

Un projet soutenu par l'UE "Starting an Adult Rare Tumor Registry" (STARTER) a débuté le 1er avril 2020 pour développer le registre EURACAN. Le registre a débuté sur les cancers rares de la tête et du cou dont les cancers des fosses nasales et des sinus paranasaux (taux d'incidence 0,5/100 000), du nasopharynx (taux d'incidence 0,5/100 000), des glandes salivaires (taux d'incidence 1,5/100 000) et de l'oreille moyenne (taux d'incidence 0,03 /100 000), correspondant respectivement à 2 500, 2 500, environ 8 000 et environ 200 nouveaux cas/an en Europe (http://rarecarenet.istitutotumori.mi.it/analysis.php). La prise en charge des cancers ORL est complexe notamment pour les plus rares. Les connaissances sont limitées, les maladies sont complexes et nécessitent souvent une approche multidisciplinaire. De plus, alors que la plupart des cancers de la tête et du cou sont principalement des carcinomes épidermoïdes, les tumeurs des glandes salivaires comprennent plus de 20 sous-types histologiques distincts. Ainsi, l'hétérogénéité ajoute de la complexité à la rareté.

Dans ce contexte, le registre EURACAN des cancers rares de la tête et du cou a été mis en place avec les objectifs suivants :

1. aider à décrire l'histoire naturelle des cancers rares de la tête et du cou;
2. évaluer les facteurs qui influencent le pronostic;
3. évaluer l'efficacité du traitement;
4. pour mesurer les indicateurs de qualité des soins.

En outre, le registre vise à collecter des informations, lorsqu'elles sont disponibles, sur le stockage des échantillons biologiques dans les locaux des prestataires de soins de santé participants (PS). Cela facilitera les études futures sur la biologie des cancers rares de la tête et du cou.

Le registre est conçu pour collecter de manière prospective des données cliniques issues des tests de diagnostic et des traitements effectués par le professionnel de la santé dans le cadre de la prise en charge des patients. Les données collectées pour le registre n'entraîneront pas d'examens supplémentaires ou d'admissions au HCP et/ou de rendez-vous supplémentaires à ceux normalement prévus. En d'autres termes, ce sera un registre d'observation du monde réel.

Le registre exploitera les données disponibles auprès de :

• registres/bases de données (DB) nationaux ou régionaux dédiés aux cancers rares de la tête et du cou (i.e. nasopharynx ; cavité nasale et sinus paranasaux; glande salivaire; et cancers de l'oreille moyenne)
• Registres HCP/DB ;
• collecte de données ad hoc par les professionnels de la santé.

Le registre est fédéré ainsi, les données sont stockées par le fournisseur de données. Au niveau local, les données sont pseudonymisées.

Le Personal Health Train (PHT) permet d'analyser les données de plusieurs organisations sans que des données identifiables ne quittent l'organisation. En conservant les données à leur source, aucune copie des ensembles de données n'est générée et/ou partagée avec des tiers. Vantage6 est l'implémentation open source du PHT (https://www.vantage6.ai). Vantage6 utilise le principe mathématique de "l'apprentissage fédéré" qui est basé sur le principe mathématique de la division des calculs en (a) parties au niveau de la station (HCP local ou registre) et (b) une partie centrale. Les stations partagent des sous-calculs avec le serveur central uniquement. Si l'apprentissage fédéré ne fonctionne pas, les données, après validation de la qualité, seront anonymisées et transmises au centre de coordination (i.e. Institut national du cancer de Milan [Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan-INT]).

Plan d'analyse des données Les analyses de données comprendront des statistiques descriptives montrant la fréquence et les tendances des variables des patients et des cancers ; analyses analytiques examinant l'association des caractéristiques des patients/maladie et/ou du traitement et les résultats pour la santé.

Des statistiques descriptives seront utilisées pour reconstituer l'histoire naturelle des cancers rares de la tête et du cou (ex. le taux et le schéma de croissance de la tumeur primaire, sa dissémination métastatique, la croissance des métastases, l'association avec d'autres maladies, etc.) et de rendre compte de la qualité des soins.

Le modèle multivariable des risques proportionnels de Cox et les rapports de risque (HR) pour la mortalité toutes causes ou causes spécifiques seront utilisés pour déterminer des prédicteurs indépendants de la survie globale, de la récidive et du second cancer primitif. Les variables à inclure dans le modèle de régression multivariable seront sélectionnées en fonction des résultats de l'analyse univariée. Le rôle de confusion des autres covariables sera évalué à l'aide d'une analyse stratifiée ou d'une analyse de sensibilité.

Pour évaluer l'efficacité du traitement, des modèles multivariés, un ajustement du score de propension et la survie sans progression seront réalisés.

Une forte proportion de données manquantes menace la validité des inférences/modèles pronostiques. Ainsi, un maximum de 10 % de données manquantes sera autorisé et les données manquantes seront imputées à l'aide d'une stratégie telle que la moyenne inconditionnelle/conditionnelle ou l'espérance maximale.

Taille de l'échantillon Il s'agit d'un registre clinique observationnel qui implique une collecte de données à long terme jusqu'à ce que tous les objectifs du registre soient atteints. Étant donné que ce registre est un registre d'observation, il n'y aura pas de type d'échantillonnage, donc tous les patients qui répondent aux critères d'éligibilité seront sélectionnés. Seuls les professionnels de la santé qui traitent au moins 100 cas par an de tous les cancers rares de la tête et du cou sont membres d'EURACAN. En avril 2022, le registre active 10 professionnels de la santé et, avec le temps, envisage de dupliquer au moins le nombre de fournisseurs de données. Considérant que nous attendions 6 centres en Italie, 2 centres en Allemagne, 1 centre en République tchèque, 1 centre en Espagne, 2 centres en France (400 cas par an) et l'ensemble des cas rares de la tête et du cou aux Pays-Bas (300 patients par an , sur la base d'estimations d'incidence), nous prévoyons environ 1 700 patients atteints d'un cancer rare de la tête et du cou chaque année.

En raison de la nature observationnelle du registre, la justification de la taille de l'échantillon est basée sur la précision des estimations présentées en termes de largeur de l'intervalle de confiance (IC) à 95 % bilatéral pour une seule proportion en utilisant la méthode asymptotique simple (en cas de variables) et sous forme de distribution normale pour les moyennes (en cas de variables continues). Ainsi, par exemple, pour un critère d'évaluation catégoriel (par exemple, la proportion), un échantillon de 80 patients (par exemple, cas d'oreille moyenne en 4 ans) atteindra une largeur maximale d'IC ​​à 95 % sur des proportions estimées de 23,4 % (c.-à-d. proportion estimée +/- 11,7 %). Pour les critères d'évaluation continus, un échantillon de 80 patients atteindra une largeur maximale d'IC ​​à 95 % sur des moyennes estimées de 0,46 * ET (c.-à-d. moyenne estimée +/- 0,23*SD, où SD = écart type).

Pour les questions analytiques impliquant plusieurs sorties et variables différentes, il n'est pas possible de définir un résumé du calcul de la taille de l'échantillon. Pour cette raison, des plans d'analyse ad hoc pour chaque question de recherche sont envisagés.

Contrôles de la qualité des données Les contrôles de la qualité des données visent à évaluer si la valeur des données est présente, valide et crédible en termes de validité, de plausibilité et d'exhaustivité. Des contrôles de validité et de plausibilité sont intégrés dans le formulaire électronique de rapport de cas (CRF) sous la forme d'alertes et d'erreurs lors de la saisie des données. Des vérifications supplémentaires sont implémentées dans R. Le script R, y compris les vérifications, est téléchargé localement à partir d'un référentiel d'instructions en ligne. Le script R extrait du Research Electronic Data Capture (RedCap) (la solution informatique utilisée pour le registre CRF) tous les cas terminés, stocke une copie de la BD dans le serveur local dédié et exécute les vérifications localement. Les résultats de ces contrôles sont résumés dans deux rapports : un rapport de synthèse et un rapport individuel. Grâce au logiciel Vantage6, les deux rapports (et non les données) parviendront à l'équipe de coordination du registre (INT) pour être suivis et discutés avec chaque fournisseur de données.

Après les corrections apportées par les fournisseurs de données, tous les contrôles seront réexécutés et les rapports de qualité examinés par INT. L'interaction avec les fournisseurs de données sera réitérée jusqu'à ce qu'une qualité de données suffisante soit atteinte. La base de données avec une qualité de données suffisante sera enregistrée et utilisée pour l'analyse de l'apprentissage fédéré. Ces vérifications seront effectuées annuellement et garantiront une qualité élevée des données au sein d'une BD fédérée.

Données à collecter Conformément aux objectifs du registre EURACAN, des données seront collectées de manière prospective sur les caractéristiques, l'exposition et les résultats des patients. Les caractéristiques du patient sont des données descriptives du patient, telles que les données démographiques du patient, y compris le mode de vie, les antécédents médicaux, l'état de santé, etc. Le registre ne collectera pas de données génétiques. Les données d'exposition se concentrent sur la maladie, les dispositifs, les procédures, les traitements ou les services d'intérêt. Les données sur les résultats décrivent les résultats des patients (par ex. survie, progression, survie sans progression, décès, etc.). De plus, les données sur les facteurs de confusion potentiels (par ex. comorbidité ; statut fonctionnel, etc.) seront également collectées (https://euracan.eu/research/starter/rare-head-and-neck-cancer-registry/#codebook).

Pièges Il existe un risque de représentativité limitée du fait du caractère hospitalier du registre et du fait que les hôpitaux contributeurs au registre sont des centres experts pour ces cancers rares. La représentativité du registre sera testée en comparant les données du registre avec des données basées sur la population en termes de variables pertinentes (par ex. âge, stade, pronostic). Statistiques adéquates (par ex. modèle structurel marginal) seront utilisées si des traitements/facteurs de confusion variables dans le temps et confusion par indication (prescription sélective) seront présents, pour ne pas soulever de problèmes méthodologiques.

Les graphiques acycliques dirigés peuvent également être utiles pour identifier la source de biais et seront utilisés dans les définitions du chemin entre les covariables.

Le suivi clinique pourrait être un problème, mais la recherche active de l'état de vie des patients sera garantie.