Hoved- og halsregistret for det europæiske referencenetværk for sjældne voksne faste kræftformer (EURACAN)

På trods af sjældenheden af ​​hver af de 198 identificerede sjældne kræftformer repræsenterer de tilsammen 24 % af alle nye kræfttilfælde diagnosticeret i EU28/årligt. Forskelle i overlevelse for sjældne kræftformer findes på tværs af europæiske lande, hvilket tyder på, at der findes uligheder i sundhedsvæsenet. Sjældne kræftformer får generelt mindre videnskabelige overvejelser og økonomisk støtte end deres mere almindelige modparter. Generering af klinisk evidens er vanskeligere på grund af vanskelighederne med at udføre kliniske forsøg for det lille antal patienter og mangel på tilgængelige data, herunder data fra cancerregistre.

Der er bred enighed om, at for at støtte klinisk forskning i sjældne kræftformer bør der udvikles kliniske registre inden for netværk med speciale i sjældne kræftformer. I EU giver de europæiske referencenetværk (ERN'er) en unik mulighed. ERN'erne er virtuelle netværk af udvalgte institutioner rettet mod sjældne tilstande. Tre ERN'er er dedikeret til sjældne kræftformer: EuroBloodNet for sjældne hæmatologiske sygdomme, PaedCan for pædiatriske kræftformer og EURACAN for sjældne voksne solide kræftformer ( https://euracan.eu/).

Et EU-støttet projekt Starting an Adult Rare Tumor Registry (STARTER) startede den 1. april 2020 for at udvikle EURACAN-registret. Registret startede på de sjældne hoved- og halskræftformer, herunder næsehule og paranasale bihuler (incidensrate 0,5/100.000), nasopharynx (incidensrate 0,5/100.000), spytkirtel (incidensrate 1,5/100.000) og 0 tilfælde af mellemørekræft. /100.000), svarende til henholdsvis 2.500, 2.500, omkring 8.000 og omkring 200 nye tilfælde/år i Europa (http://rarecarenet.istitutotumori.mi.it/analysis.php). Kræftbehandling til hoved- og halskræft er kompleks, især for de sjældne. Viden er begrænset, sygdomme er komplekse og kræver ofte en tværfaglig tilgang. Desuden, mens de fleste hoved- og halskræftformer overvejende er pladecellekarcinomer, omfatter spytkirteltumorer mere end 20 forskellige histologiske undertyper. Således tilføjer heterogenitet kompleksitet til sjældenheden.

På denne baggrund blev EURACAN-registret over sjældne hoved- og halskræftformer oprettet med følgende mål:

1. at hjælpe med at beskrive den naturlige historie af sjældne hoved- og halskræftformer;
2. at evaluere faktorer, der påvirker prognose;
3. at vurdere behandlingens effektivitet;
4. at måle indikatorer for plejekvalitet.

Endvidere har registret til formål at indsamle oplysninger, hvor de er tilgængelige, om opbevaring af biologiske prøver hos de deltagende sundhedsudbydere (HCP'er). Dette vil lette fremtidige undersøgelser af sjældne hoved- og halskræftbiologi.

Registret er designet til prospektivt at indsamle kliniske data afledt af diagnostiske tests og behandlinger udført af HCP som en del af patientbehandlingen. De data, der indsamles til registret, vil ikke medføre yderligere undersøgelser eller indlæggelser på HCP og/eller yderligere aftaler end dem, der normalt gives. Det vil med andre ord være et observationsregister i den virkelige verden.

Registret vil udnytte data tilgængelige fra:

• nationale eller regionale registre/databaser (DB'er) dedikeret til sjældne hoved- og halskræftformer (dvs. nasopharynx; næsehule og paranasale bihuler; spytkirtel; og mellemørekræft)
• HCP-registre/DB'er;
• ad hoc dataindsamling af HCP'er.

Registret er fødereret, så data gemmes af dataudbyderen. På lokalt plan er data pseudonymiseret.

Personal Health Train (PHT) gør det muligt at analysere data fra flere organisationer, uden at identificerbare data forlader organisationen. Ved at holde data ved kilden genereres og/eller deles ingen kopier af datasæt med tredjeparter. Vantage6 er open source-implementeringen af ​​PHT (https://www.vantage6.ai). Vantage6 bruger det matematiske princip om "fødereret læring", som er baseret på det matematiske princip om at opdele beregninger i (a) dele på stationen (lokal HCP eller register) og (b) en central del. Stationerne deler kun underberegninger med den centrale server. Hvis fødereret læring ikke virker, vil data, efter kvalitetsvalidering, blive anonymiseret og sendt til koordinationscentret (dvs. National Cancer Institute of Milan [Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano-INT]).

Dataanalyseplan Dataanalyserne vil omfatte beskrivende statistikker, der viser hyppighed og mønstre af patienters og kræftvariabler; analytiske analyser, der undersøger sammenhængen mellem patienter/sygdom og/eller behandlingskarakteristika og helbredsudfald.

Beskrivende statistik vil blive brugt til at rekonstruere den naturlige historie af sjældne hoved- og halskræftformer (f. primær tumorvæksthastighed og -mønster, dens metastatiske spredning, vækst af metastaser, sammenhæng med andre sygdomme osv.) og at rapportere om kvaliteten af ​​behandlingen.

Multivariable Cox's proportionale faremodel og Hazard ratios (HR) for alle årsager eller årsagsspecifik dødelighed vil blive brugt til at bestemme uafhængige forudsigere for samlet overlevelse, recidiv og anden primær cancer. Variabler, der skal inkluderes i den multivariable regressionsmodel, vil blive udvalgt baseret på resultaterne af univariabel analyse. Rollen af ​​forveksling af andre kovariater vil blive evalueret ved hjælp af stratificeret analyse eller sensitivitetsanalyse.

For at vurdere behandlingens effektivitet vil der blive udført multivariable modeller, justering af tilbøjelighedsscore og progressionsfri overlevelse.

En høj andel af manglende data truer validiteten af ​​de slutninger/prognostiske modeller. Således vil maksimalt 10 % af manglende data være tilladt, og manglende data vil blive imputeret ved hjælp af strategi såsom ubetinget/betinget gennemsnit eller forventningsmaksimum.

Prøvestørrelse Dette er et observationelt klinisk register, som indebærer en langsigtet dataindsamling, der varer, indtil alle registermålene er opfyldt. Da dette register er et observationsregister, vil der ikke være nogen form for prøveudtagning, derfor vil alle de patienter, der opfylder berettigelseskriterierne, blive udvalgt. Kun HCP'er, der behandler mindst 100 tilfælde om året af alle sjældne hoved- og halskræftformer, er EURACAN-medlemmer. Fra april 2022 aktiverer registreringsdatabasen 10 HCP'er og forestiller sig med tiden mindst at duplikere antallet af dataudbydere. I betragtning af, at vi forventede 6 centre i Italien, 2 centre i Tyskland, 1 center i Tjekkiet, 1 center i Spanien, 2 centre i Frankrig (400 tilfælde om året) og hele sjældne hoved- og halstilfælde i Holland (300 patienter årligt) , baseret på incidensestimater), forventer vi omkring 1700 patienter med en sjælden hoved-halskræft årligt.

På grund af registrets observationelle karakter er begrundelsen for stikprøvestørrelse baseret på præcisionen af ​​estimaterne præsenteret i form af bredden af ​​tosidet 95 % konfidensinterval (CI) for en enkelt andel ved brug af den simple asymptotiske metode (i tilfælde af kategorisk variable) og i form af normalfordeling for middel (i tilfælde af kontinuerte variable). Således for eksempel for et kategorisk endepunkt (f.eks. andel) en stikprøvestørrelse på 80 patienter (f.eks. mellemøretilfælde om 4 år) vil opnå en maksimal bredde på 95 % CI på estimerede proportioner på 23,4 % (dvs. estimeret andel +/- 11,7 %). For kontinuerlige endepunkter vil en prøvestørrelse på 80 patienter opnå en maksimal bredde på 95 % CI på estimeret middelværdi på 0,46*SD (dvs. estimeret middelværdi +/- 0,23*SD, hvor SD=Standardafvigelse).

For de analytiske spørgsmål, der involverer flere forskellige output og variabler, er det ikke muligt at definere et resumé af stikprøvestørrelsesberegningen. Af denne grund er der tænkt ad hoc analyseplaner for hvert forskningsspørgsmål.

Datakvalitetstjek Datakvalitetstjek har til formål at vurdere, om dataværdien er til stede, valid og troværdig med hensyn til validitet, plausibilitet og fuldstændighed. Validitets- og plausibilitetstjek er indlejret i den elektroniske sagsrapportformular (CRF) i form af advarsler og fejl under dataindlæsningen. Yderligere kontroller er implementeret i R. R-scriptet, inklusive kontrollerne, downloades lokalt fra et online instruktionslager. R-scriptet udtrækker alle de afsluttede sager fra Research Electronic Data Capture (RedCap) (it-løsningen, der bruges til registreringsdatabasen CRF), gemmer en kopi af DB'en på den dedikerede lokale server og kører kontrollen lokalt. Resultaterne af disse kontroller er sammenfattet i to rapporter: et resumé og en individuel rapport. Takket være Vantage6-softwaren vil de to rapporter (ikke dataene) nå registerkoordinationsteamet (INT) for at blive overvåget og diskuteret med hver dataleverandør.

Efter rettelserne foretaget af dataleverandørerne vil alle kontroller blive genkørt og kvalitetsrapporter gennemgået af INT. Interaktion med dataudbydere vil blive gentaget, indtil tilstrækkelig datakvalitet er opnået. DB'en med tilstrækkelig datakvalitet vil blive gemt og brugt til den fødererede læringsanalyse. Disse kontroller vil blive udført årligt og vil sikre høj datakvalitet i en fødereret database.

Data, der skal indsamles I overensstemmelse med EURACAN-registrets målsætninger, vil data blive indsamlet prospektivt om patientkarakteristika, eksponering og resultater. Patientkarakteristika er beskrivende patientdata, såsom patientdemografi, herunder livsstil, sygehistorie, helbredsstatus osv. Registret vil ikke indsamle genetiske data. Eksponeringsdata fokuserer på sygdommen, udstyr, procedurer, behandlinger eller tjenester af interesse. Resultatdata beskriver patientudfald (f.eks. overlevelse, progression, progressionsfri overlevelse, død osv.). Derudover kan data om potentielle konfoundere (f.eks. følgesygdomme; funktionel status osv.) vil også blive indsamlet (https://euracan.eu/research/starter/rare-head-and-neck-cancer-registry/#codebook).

Faldgruber Der er risiko for begrænset repræsentativitet på grund af registrets hospitalsbaserede karakter og det faktum, at hospitaler, der bidrager til registret, er ekspertcentre for disse sjældne kræftformer. Registrets repræsentativitet vil blive testet ved at sammenligne registerdataene med populationsbaserede data med hensyn til relevante variabler (f. alder, stadium, prognose). Tilstrækkelig statistik (f. marginal strukturel model) vil der blive anvendt metoder, hvis tidsvarierende behandlinger/konfoundere og indikationsforvirring (selektiv ordination) vil være til stede, ikke for at rejse metodiske problemer.

Rettede acykliske grafer kan også være nyttige til at identificere kilden til bias og vil blive brugt i definitionerne af stien mellem kovariater.

Klinisk opfølgning kan være et problem, men aktiv søgning af patienternes livsstatus vil være garanteret.