Huvud- och halsregistret för European Reference Network on Rare Adult Solid Cancers (EURACAN)

Trots att var och en av de 198 identifierade sällsynta cancerformerna är sällsynta representerar de tillsammans 24 % av alla nya cancerfall som diagnostiseras i EU28/år. Skillnader i överlevnad för sällsynta cancerformer finns mellan europeiska länder, vilket tyder på att det finns ojämlikheter inom hälso- och sjukvården. Sällsynta cancerformer i allmänhet får mindre vetenskaplig övervägande och ekonomiskt stöd än sina vanligare motsvarigheter. Att generera kliniska bevis är svårare på grund av svårigheterna att genomföra kliniska prövningar för det lilla antalet patienter och bristen på tillgängliga data, inklusive data från cancerregister.

Det råder bred enighet om att för att stödja klinisk forskning om sällsynta cancerformer bör kliniska register utvecklas inom nätverk specialiserade på sällsynta cancerformer. I EU ges en unik möjlighet av European Reference Networks (ERN). ERN:erna är virtuella nätverk av utvalda institutioner som inriktar sig på sällsynta tillstånd. Tre ERN är dedikerade till sällsynta cancerformer: EuroBloodNet för sällsynta hematologiska sjukdomar, PaedCan för pediatriska cancerformer och EURACAN för sällsynta vuxna solida cancerformer ( https://euracan.eu/).

Ett EU-stödt projekt Starting an Adult Rare Tumor Registry (STARTER) startade den 1 april 2020 för att utveckla EURACAN-registret. Registret initierades på sällsynta huvud- och halscancer, inklusive näshåla och paranasala bihålor (incidensfrekvens 0,5/100 000), nasofarynx (incidensfrekvens 0,5/100 000), spottkörtel (incidensfrekvens 1,5/100 000) och 0 frekvenser mellan öroncancer. /100 000), motsvarande 2 500, 2 500, cirka 8 000 respektive cirka 200 nya fall/år i Europa (http://rarecarenet.istitutotumori.mi.it/analysis.php). Cancervård för huvud- och halscancer är komplex särskilt för de sällsynta. Kunskapen är begränsad, sjukdomar är komplexa och behöver ofta multidisciplinärt förhållningssätt. Dessutom, medan de flesta huvud- och halscancer är övervägande skivepitelcancer, inkluderar spottkörteltumörer mer än 20 distinkta histologiska subtyper. Således lägger heterogenitet till komplexitet till sällsyntheten.

Mot denna bakgrund inrättades EURACAN-registret över sällsynta huvud- och halscancer med följande mål:

1. för att beskriva den naturliga historien av sällsynta huvud- och halscancer;
2. att utvärdera faktorer som påverkar prognosen;
3. att bedöma behandlingens effektivitet;
4. att mäta indikatorer på vårdkvalitet.

Vidare syftar registret till att samla in information, där sådan finns tillgänglig, om lagring av biologiska prover i lokalerna hos de deltagande vårdgivarna (HCP). Detta kommer att underlätta framtida studier av sällsynta huvud- och halscancerbiologi.

Registret är utformat för att prospektivt samla in kliniska data som härrör från diagnostiska tester och behandlingar som utförs av HCP som en del av patienthanteringen. De uppgifter som samlas in för registret kommer inte att medföra ytterligare undersökningar eller antagningar till HCP och/eller ytterligare möten utöver de som normalt tillhandahålls. Med andra ord kommer det att vara ett observationsregister i verkligheten.

Registret kommer att utnyttja data tillgänglig från:

• nationella eller regionala register/databaser (DB) dedikerade till sällsynta huvud- och halscancer (dvs. nasofarynx; näshåla och paranasala bihålor; Spottkörtel; och cancer i mellanörat)
• HCP-register/DB:er;
• ad hoc-datainsamling av hälsovårdspersonal.

Registret är federerat, så data lagras av dataleverantören. På lokal nivå pseudonymiseras data.

Personal Health Train (PHT) gör att data från flera organisationer kan analyseras utan att identifierbar data lämnar organisationen. Genom att hålla data vid källan genereras och/eller delas inga kopior av datauppsättningar med tredje part. Vantage6 är öppen källkodsimplementering av PHT (https://www.vantage6.ai). Vantage6 använder den matematiska principen "federated learning" som är baserad på den matematiska principen att dela upp beräkningar i (a) delar på stationen (lokal HCP eller register) och (b) en central del. Stationerna delar endast delberäkningar med den centrala servern. Om federerat lärande inte fungerar, kommer data, efter kvalitetsvalidering, att anonymiseras och skickas till koordinationscentret (dvs. National Cancer Institute of Milan [Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan-INT]).

Dataanalysplan Dataanalyserna kommer att innehålla beskrivande statistik som visar frekvens och mönster för patienters och cancervariabler; analytiska analyser som undersöker sambandet mellan patienter/sjukdom och/eller behandlingsegenskaper och hälsoresultat.

Beskrivande statistik kommer att användas för att rekonstruera den naturliga historien för sällsynta huvud- och halscancer (t.ex. primär tumörtillväxthastighet och mönster, dess metastaserande spridning, tillväxt av metastaser, samband med andra sjukdomar etc.) och att rapportera om vårdens kvalitet.

Multivariable Coxs proportionella riskmodell och Hazard ratios (HR) för all orsak eller orsaksspecifik dödlighet kommer att användas för att fastställa oberoende prediktorer för total överlevnad, återfall och andra primär cancer. Variabler som ska inkluderas i den multivariabla regressionsmodellen kommer att väljas baserat på resultaten av univariabel analys. Rollen av förväxling av andra kovariater kommer att utvärderas med hjälp av stratifierad analys eller känslighetsanalys.

För att bedöma behandlingens effektivitet kommer multivariabla modeller, benägenhetspoängjustering och progressionsfri överlevnad att utföras.

Hög andel saknade data hotar giltigheten av slutledningarna/prognosmodellerna. Således kommer maximalt 10 % av saknad data att tillåtas och saknad data kommer att tillskrivas med hjälp av strategier som ovillkorligt/villkorligt medelvärde eller förväntningsmaximum.

Urvalsstorlek Detta är ett observationellt kliniskt register som innebär en långsiktig datainsamling som varar tills alla registrets mål är uppfyllda. Eftersom det här registret är ett observationsregister kommer det inte att finnas någon typ av provtagning, därför kommer alla patienter som uppfyller behörighetskriterierna att väljas ut. Endast hälsovårdare som behandlar minst 100 fall per år av alla sällsynta huvud- och halscancer är EURACAN-medlemmar. Från och med april 2022 aktiverar registret 10 HCP:er och med tiden planerar registret att åtminstone duplicera antalet dataleverantörer. Med tanke på att vi förväntade oss 6 centra i Italien, 2 centra i Tyskland, 1 center i Tjeckien, 1 center i Spanien, 2 center i Frankrike (400 fall per år) och hela de sällsynta huvud- och halsfallen i Nederländerna (300 patienter årligen) , baserat på incidensuppskattningar), förväntar vi oss cirka 1700 patienter med en sällsynt huvud- och halscancer årligen.

På grund av registrets observationskaraktär baseras motiveringen av urvalsstorleken på precisionen av uppskattningarna som presenteras i termer av bredden på dubbelsidigt 95 % konfidensintervall (CI) för en enskild andel med den enkla asymptotiska metoden (vid kategoriska variabler) och i form av normalfördelning för medelvärden (vid kontinuerliga variabler). Så, till exempel, för en kategorisk slutpunkt (t.ex. andel) en provstorlek på 80 patienter (t.ex. mellanörat fall om 4 år) kommer att uppnå en maximal bredd på 95 % CI på uppskattade proportioner på 23,4 % (dvs. uppskattad andel +/- 11,7 %). För kontinuerliga endpoints kommer en provstorlek på 80 patienter att uppnå en maximal bredd på 95 % CI på uppskattat medelvärde på 0,46*SD (dvs. uppskattat medelvärde +/- 0,23*SD, där SD=Standardavvikelse).

För de analytiska frågorna som involverar flera olika utdata och variabler är det inte möjligt att definiera en sammanfattning av urvalsstorleksberäkningen. Av denna anledning föreställs ad hoc-analysplaner för varje forskningsfråga.

Datakvalitetskontroller Datakvalitetskontroller syftar till att bedöma om datavärdet är närvarande, giltigt och trovärdigt vad gäller validitet, rimlighet och fullständighet. Validitets- och plausibilitetskontroller är inbäddade i det elektroniska fallrapportformuläret (CRF) i form av varningar och fel under inmatningen av data. Ytterligare kontroller implementeras i R. R-skriptet, inklusive kontrollerna, laddas ner lokalt från ett online-instruktionsarkiv. R-skriptet extraherar alla avslutade ärenden från Research Electronic Data Capture (RedCap) (IT-lösningen som används för registret CRF), lagrar en kopia av DB i den dedikerade lokala servern och kör kontrollerna lokalt. Resultaten av dessa kontroller sammanfattas i två rapporter: en sammanfattning och en individuell rapport. Tack vare mjukvaran Vantage6 kommer de två rapporterna (inte data) att nå registerkoordineringsteamet (INT) för att övervakas och diskuteras med varje dataleverantör.

Efter de korrigeringar som gjorts av dataleverantörerna kommer alla kontroller att köras om och kvalitetsrapporterna granskas av INT. Interaktion med dataleverantörer kommer att upprepas tills tillräcklig datakvalitet har uppnåtts. DB med tillräcklig datakvalitet kommer att sparas och användas för den federerade inlärningsanalysen. Dessa kontroller kommer att utföras årligen och kommer att säkerställa hög datakvalitet inom en federerad DB.

Data som ska samlas in I enlighet med EURACAN-registrets mål kommer data prospektivt att samlas in om patientegenskaper, exponering och resultat. Patientegenskaper är beskrivande patientdata, såsom patientdemografi, inklusive livsstil, medicinsk historia, hälsotillstånd, etc. Registret kommer inte att samla in genetiska data. Exponeringsdata fokuserar på sjukdomen, enheterna, procedurerna, behandlingarna eller tjänsterna av intresse. Resultatdata beskriver patientutfall (t.ex. överlevnad, progression, progressionsfri överlevnad, död, etc.). Dessutom kan data om potentiella confounders (t.ex. samsjuklighet; funktionell status etc.) kommer också att samlas in (https://euracan.eu/research/starter/rare-head-and-neck-cancer-registry/#codebook).

Fallgropar Det finns en risk för begränsad representativitet på grund av registrets sjukhusbaserade karaktär och det faktum att sjukhus som bidrar till registret är expertcentrum för dessa sällsynta cancerformer. Registrets representativitet kommer att testas genom att jämföra registerdata med populationsbaserade data när det gäller relevanta variabler (t.ex. ålder, stadium, prognos). Tillräcklig statistik (t.ex. marginell strukturmodell) kommer att användas om tidsvarierande behandlingar/konfounders och indikationskonfoundering (selektiv förskrivning) kommer att förekomma, inte för att väcka metodologiska problem.

Riktade acykliska grafer kan också vara användbara för att identifiera källan till bias och kommer att användas i definitionerna av vägen mellan kovariater.

Klinisk uppföljning kan vara ett problem men aktiv sökning av patienternas livsstatus kommer att garanteras.