Hode- og halsregisteret til European Reference Network on Rare Adult Solid Cancers (EURACAN)

Til tross for sjeldenheten til hver av de 198 identifiserte sjeldne kreftformene, representerer de til sammen 24 % av alle nye krefttilfeller diagnostisert i EU28/årlig. Forskjeller i overlevelse for sjeldne kreftformer eksisterer i europeiske land, noe som tyder på at det eksisterer ulikheter i helsevesenet. Sjeldne kreftformer får generelt mindre vitenskapelig vurdering og økonomisk støtte enn deres mer vanlige motparter. Generering av klinisk bevis er vanskeligere på grunn av vanskelighetene med å gjennomføre kliniske studier for et lite antall pasienter og mangelen på tilgjengelige data, inkludert data fra kreftregistre.

Det er bred enighet om at for å støtte klinisk forskning på sjeldne kreftformer, bør kliniske registre utvikles innenfor nettverk som spesialiserer seg på sjeldne kreftformer. I EU tilbys en unik mulighet av European Reference Networks (ERN). ERN-ene er virtuelle nettverk av utvalgte institusjoner rettet mot sjeldne tilstander. Tre ERN-er er dedikert til sjeldne kreftformer: EuroBloodNet for sjeldne hematologiske sykdommer, PaedCan for pediatriske kreftformer og EURACAN for sjeldne voksne solide kreftformer ( https://euracan.eu/).

Et EU-støttet prosjekt Starting an Adult Rare Tumor Registry (STARTER) startet 1. april 2020 for å utvikle EURACAN-registeret. Registeret startet på de sjeldne hode- og nakkekreftene inkludert nesehulen og paranasale bihuler (insidensrate 0,5/100 000), nasofarynx (insidensrate 0,5/100 000), spyttkjertel (insidensrate 1,5/100 000) og 0 kreftfrekvenser i mellomøret. /100 000), tilsvarende henholdsvis 2 500, 2 500, ca 8 000 og ca 200 nye tilfeller/år i Europa (http://rarecarenet.istitutotumori.mi.it/analysis.php). Kreftbehandling for hode- og nakkekreft er komplekst spesielt for de sjeldne. Kunnskapen er begrenset, sykdommer er komplekse og trenger ofte tverrfaglig tilnærming. Dessuten, mens de fleste hode- og nakkekreft er hovedsakelig plateepitelkarsinomer, inkluderer spyttkjertelsvulster mer enn 20 distinkte histologiske undertyper. Dermed gir heterogenitet kompleksitet til sjeldenheten.

På denne bakgrunn ble EURACAN-registeret for sjeldne hode- og nakkekreft satt opp med følgende mål:

1. å hjelpe med å beskrive den naturlige historien til sjeldne hode- og nakkekreft;
2. å evaluere faktorer som påvirker prognose;
3. å vurdere behandlingseffektivitet;
4. for å måle indikatorer på omsorgskvalitet.

Videre har registeret som mål å samle inn informasjon, der tilgjengelig, om lagring av biologiske prøver i lokalene til de deltakende helsepersonell (HCP). Dette vil lette fremtidige studier av sjeldne hode- og nakkekreftbiologi.

Registeret er utformet for prospektivt å samle inn kliniske data utledet fra diagnostiske tester og behandlinger utført av HCP som en del av pasientbehandlingen. Dataene som samles inn for registeret vil ikke medføre ytterligere undersøkelser eller opptak til HCP og/eller tilleggsavtaler enn de som normalt gis. Det vil med andre ord være et observasjonsregister i den virkelige verden.

Registeret vil utnytte data tilgjengelig fra:

• nasjonale eller regionale registre/databaser (DB) dedikert til sjeldne hode- og nakkekreft (dvs. nasopharynx; nesehulen og paranasale bihuler; spyttkjertel; og mellomørekreft)
• HCP-registre/DB-er;
• ad hoc-datainnsamling av helsepersonell.

Registeret er forent, og data lagres av dataleverandøren. På lokalt nivå er data pseudonymisert.

Personal Health Train (PHT) gjør det mulig å analysere data fra flere organisasjoner uten at identifiserbare data forlater organisasjonen. Ved å holde data ved kilden genereres og/eller deles ingen kopier av datasett med tredjeparter. Vantage6 er åpen kildekode-implementering av PHT (https://www.vantage6.ai). Vantage6 bruker det matematiske prinsippet "føderert læring" som er basert på det matematiske prinsippet om å dele opp beregninger i (a) deler på stasjonen (lokal HCP eller register) og (b) en sentral del. Stasjonene deler kun delberegninger med den sentrale serveren. Hvis forent læring ikke fungerer, vil dataene, etter kvalitetsvalidering, anonymiseres og sendes til koordineringssenteret (dvs. National Cancer Institute of Milan [Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan-INT]).

Dataanalyseplan Dataanalysene vil inkludere beskrivende statistikk som viser frekvens og mønstre av pasient- og kreftvariabler; analytiske analyser som undersøker sammenhengen mellom pasienter/sykdom og/eller behandlingsegenskaper og helseresultater.

Beskrivende statistikk vil bli brukt til å rekonstruere den naturlige historien til sjeldne hode- og nakkekreft (f. primær tumorveksthastighet og -mønster, dens metastatiske spredning, vekst av metastaser, assosiasjon med andre sykdommer etc.) og å rapportere om kvaliteten på omsorgen.

Multivariable Cox sin proporsjonale faremodell og Hazard ratios (HR) for all-årsak eller årsaksspesifikk dødelighet vil bli brukt for å bestemme uavhengige prediktorer for total overlevelse, residiv og andre primære kreft. Variabler som skal inkluderes i den multivariable regresjonsmodellen vil bli valgt basert på resultatene av univariabel analyse. Rollen til forveksling av andre kovariater vil bli evaluert ved hjelp av stratifisert analyse eller sensitivitetsanalyse.

For å vurdere behandlingseffektivitet vil det utføres multivariable modeller, justering av tilbøyelighetsskår og progresjonsfri overlevelse.

Høy andel manglende data truer gyldigheten av slutningene/prognostiske modellene. Dermed vil maksimalt 10 % av manglende data tillates, og manglende data vil bli tilskrevet ved hjelp av strategier som ubetinget/betinget gjennomsnitt eller forventningsmaksimum.

Utvalgsstørrelse Dette er et observasjonsklinisk register som innebærer en langsiktig datainnsamling som varer inntil alle registermålene er oppfylt. Siden dette registeret er et observasjonsregister, vil det ikke være noen type prøvetaking, derfor vil alle pasientene som oppfyller kvalifikasjonskriteriene bli valgt. Bare helsepersonell som behandler minst 100 tilfeller i året av alle sjeldne hode- og nakkekreft er EURACAN-medlemmer. Fra april 2022 aktiverer registeret 10 HCP-er og ser med tiden for seg å i det minste duplisere antallet dataleverandører. Med tanke på at vi forventet 6 sentre i Italia, 2 sentre i Tyskland, 1 senter i Tsjekkia, 1 senter i Spania, 2 sentre i Frankrike (400 tilfeller per år) og hele sjeldne hode- og nakketilfeller i Nederland (300 pasienter årlig , basert på insidensestimater), forventer vi ca. 1700 pasienter med en sjelden hode- og nakkekreft årlig.

På grunn av registerets observasjonskarakter er begrunnelsen for prøvestørrelse basert på presisjonen av estimatene presentert i form av bredden på tosidig 95 % konfidensintervall (CI) for en enkelt andel ved bruk av Simple Asymptotic-metoden (i tilfelle kategorisk variabler) og i form av normalfordeling for gjennomsnitt (ved kontinuerlige variabler). For eksempel, for et kategorisk endepunkt (f.eks. andel) en prøvestørrelse på 80 pasienter (f.eks. mellomøretilfeller om 4 år) vil oppnå en maksimal bredde på 95 % KI på estimerte proporsjoner på 23,4 % (dvs. estimert andel +/- 11,7 %). For kontinuerlige endepunkter vil en prøvestørrelse på 80 pasienter oppnå en maksimal bredde på 95 % KI på estimert gjennomsnitt på 0,46*SD (dvs. estimert gjennomsnitt +/- 0,23*SD, hvor SD=Standardavvik).

For de analytiske spørsmålene som involverer flere ulike utdata og variabler, er det ikke mulig å definere et sammendrag av beregningen av utvalgsstørrelsen. Av denne grunn er det tenkt ad hoc-analyseplaner for hvert forskningsspørsmål.

Datakvalitetskontroller Datakvalitetssjekker tar sikte på å vurdere om dataverdien er tilstede, gyldig og troverdig med tanke på validitet, plausibilitet og fullstendighet. Validitets- og plausibilitetskontroller er innebygd i det elektroniske saksrapportskjemaet (CRF) i form av varsler og feil under inndataene. Ytterligere kontroller er implementert i R. R-skriptet, inkludert sjekkene, lastes ned lokalt fra et online instruksjonslager. R-skriptet trekker ut alle de fullførte sakene fra Research Electronic Data Capture (RedCap) (IT-løsningen som brukes for register-CRF), lagrer en kopi av DB på den dedikerte lokale serveren og kjører sjekkene lokalt. Resultatene av disse kontrollene er oppsummert i to rapporter: en oppsummering og en individuell rapport. Takket være Vantage6-programvaren vil de to rapportene (ikke dataene) nå registerkoordineringsteamet (INT) for å bli overvåket og diskutert med hver dataleverandør.

Etter korrigeringene gjort av dataleverandørene, vil alle kontroller bli kjørt på nytt og kvalitetsrapporter gjennomgått av INT. Samhandling med dataleverandører vil bli gjentatt inntil tilstrekkelig datakvalitet er oppnådd. DB-en med tilstrekkelig datakvalitet vil bli lagret og brukt til den fødererte læringsanalysen. Disse kontrollene vil bli utført årlig og vil sikre høy datakvalitet i en forent DB.

Data som skal samles inn Etter EURACAN-registermålene, vil data bli samlet inn prospektivt om pasientkarakteristikker, eksponering og utfall. Pasientkarakteristikker er beskrivende pasientdata, som pasientdemografi, inkludert livsstil, sykehistorie, helsestatus, etc. Registeret vil ikke samle genetiske data. Eksponeringsdata fokuserer på sykdommen, enheter, prosedyrer, behandlinger eller tjenester av interesse. Utfallsdata beskriver pasientutfall (f.eks. overlevelse, progresjon, progresjonsfri overlevelse, død, etc.). I tillegg kan data om potensielle konfoundere (f.eks. komorbiditet; funksjonell status etc.) vil også bli samlet inn (https://euracan.eu/research/starter/rare-head-and-neck-cancer-registry/#codebook).

Fallgruver Det er en risiko for begrenset representativitet på grunn av registerets sykehusbaserte karakter og at sykehus som bidrar til registeret er ekspertsentre for disse sjeldne kreftformene. Representativiteten til registeret vil bli testet ved å sammenligne registerdataene med populasjonsbaserte data når det gjelder relevante variabler (f. alder, stadium, prognose). Tilstrekkelig statistikk (f. marginal strukturell modell) metoder vil bli brukt dersom tidsvarierende behandlinger/konfoundere og indikasjonsforvirring (selektiv forskrivning) vil være tilstede, ikke for å reise metodiske problemer.

Rettede asykliske grafer kan også være nyttige for å identifisere kilden til skjevhet og vil bli brukt i definisjonene av banen mellom kovariater.

Klinisk oppfølging kan være et problem, men aktivt søk etter pasientenes livsstatus vil være garantert.