Реестр головы и шеи Европейской справочной сети по редким солидным ракам у взрослых (EURACAN)

Несмотря на редкость каждого из 198 выявленных редких видов рака, в совокупности они составляют 24% всех новых случаев рака, ежегодно диагностируемых в ЕС28. Различия в выживаемости при редких видах рака существуют в европейских странах, что указывает на существование неравенства в здравоохранении. Редкие виды рака в целом получают меньше научного внимания и финансовой поддержки, чем их более распространенные аналоги. Получение клинических доказательств затруднено из-за трудностей проведения клинических испытаний для небольшого числа пациентов и нехватки доступных данных, включая данные из раковых регистров.

Существует широкий консенсус в отношении того, что для поддержки клинических исследований редких видов рака необходимо разработать клинические регистры в рамках сетей, специализирующихся на редких видах рака. В ЕС уникальная возможность предоставляется Европейскими справочными сетями (ERN). ERN — это виртуальные сети отдельных учреждений, занимающихся редкими заболеваниями. Три ERN посвящены редким видам рака: EuroBloodNet — редким гематологическим заболеваниям, PaedCan — педиатрическим онкологическим заболеваниям и EURACAN — редким солидным ракам у взрослых (https://euracan.eu/).

1 апреля 2020 года при поддержке ЕС был запущен проект «Запуск реестра редких опухолей взрослых» (STARTER) для разработки реестра EURACAN. Регистр был начат в отношении редких видов рака головы и шеи, включая рак полости носа и околоносовых пазух (заболеваемость 0,5/100 000), носоглотки (заболеваемость 0,5/100 000), слюнных желез (заболеваемость 1,5/100 000) и рак среднего уха (заболеваемость 0,03). /100 000), что соответствует 2 500, 2 500, около 8 000 и около 200 новых случаев в год в Европе соответственно (http://rarecarenet.istitutotumori.mi.it/analysis.php). Онкологическая помощь при раке головы и шеи сложна, особенно при редких случаях. Знания ограничены, заболевания сложны и часто требуют междисциплинарного подхода. Более того, в то время как большинство видов рака головы и шеи представляют собой преимущественно плоскоклеточные карциномы, опухоли слюнных желез включают более 20 различных гистологических подтипов. Таким образом, неоднородность добавляет сложности к редкости.

На этом фоне регистр EURACAN по редким видам рака головы и шеи был создан со следующими целями:

1. помочь описать естественное течение редких видов рака головы и шеи;
2. оценить факторы, влияющие на прогноз;
3. оценить эффективность лечения;
4. для измерения показателей качества медицинской помощи.

Кроме того, реестр предназначен для сбора информации, если таковая имеется, о хранении биологических образцов в помещениях участвующих поставщиков медицинских услуг (HCP). Это облегчит будущие исследования биологии редких видов рака головы и шеи.

Реестр предназначен для проспективного сбора клинических данных, полученных в результате диагностических тестов и лечения, проводимых медицинским работником в рамках ведения пациентов. Данные, собранные для реестра, не влекут за собой дополнительных экзаменов или допусков к HCP и/или дополнительных назначений к тем, которые обычно назначаются. Другими словами, это будет наблюдательный реальный реестр.

Реестр будет использовать данные, доступные из:

• национальные или региональные регистры/базы данных (БД), посвященные редким видам рака головы и шеи (т. носоглотка; полость носа и околоносовые пазухи; слюнная железа; и рак среднего уха)
• Реестры/БД HCP;
• специальный сбор данных медицинскими работниками.

Таким образом, реестр является федеративным, данные хранятся поставщиком данных. На местном уровне данные псевдонимизируются.

Программа Personal Health Train (PHT) позволяет анализировать данные из нескольких организаций, при этом идентифицируемые данные не покидают организацию. При хранении данных в источнике никакие копии наборов данных не создаются и/или не передаются третьим лицам. Vantage6 — это реализация PHT с открытым исходным кодом (https://www.vantage6.ai). Vantage6 использует математический принцип «федеративного обучения», основанный на математическом принципе разделения вычислений на (а) части на станции (локальный HCP или реестр) и (б) центральную часть. Станции совместно используют подвычисления только с центральным сервером. Если федеративное обучение не работает, данные после проверки качества будут анонимизированы и отправлены в координационный центр (т. Национальный институт рака Милана [Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan-INT]).

План анализа данных Анализ данных будет включать описательную статистику, показывающую частоту и характер переменных пациентов и раковых заболеваний; аналитический анализ, исследующий взаимосвязь пациентов/заболеваний и/или характеристик лечения и результатов в отношении здоровья.

Описательная статистика будет использоваться для реконструкции естественного течения редких видов рака головы и шеи (например, скорость и характер роста первичной опухоли, ее метастатическое распространение, рост метастазов, связь с другими заболеваниями и т. д.), а также сообщить о качестве лечения.

Многопараметрическая модель пропорциональных рисков Кокса и коэффициенты рисков (HR) для смертности от всех причин или от конкретных причин будут использоваться для определения независимых предикторов общей выживаемости, рецидива и второго первичного рака. Переменные для включения в многопараметрическую регрессионную модель будут выбраны на основе результатов однофакторного анализа. Роль смешения других ковариат будет оцениваться с использованием стратифицированного анализа или анализа чувствительности.

Для оценки эффективности лечения будут применяться многопараметрические модели, корректировка оценки склонности и выживаемость без прогрессирования.

Высокая доля недостающих данных угрожает достоверности выводов/прогностических моделей. Таким образом, будет разрешено не более 10% отсутствующих данных, а отсутствующие данные будут вменены с использованием такой стратегии, как безусловное/условное среднее значение или максимальное ожидание.

Размер выборки Это наблюдательный клинический регистр, который предполагает долгосрочный сбор данных, продолжающийся до тех пор, пока не будут достигнуты все цели регистра. Поскольку этот регистр является наблюдательным, в нем не будет никакого типа выборки, поэтому будут отобраны все пациенты, соответствующие критериям приемлемости. Членами EURACAN являются только медицинские работники, которые лечат не менее 100 случаев в год всех редких видов рака головы и шеи. По состоянию на апрель 2022 года реестр активирует 10 HCP и со временем планирует как минимум удвоить количество поставщиков данных. Учитывая, что мы ожидали 6 центров в Италии, 2 центра в Германии, 1 центр в Чехии, 1 центр в Испании, 2 центра во Франции (400 случаев в год) и все редкие случаи заболеваний головы и шеи в Нидерландах (300 пациентов в год) , на основе оценок заболеваемости), мы ожидаем около 1700 пациентов с редким раком головы и шеи ежегодно.

В связи с наблюдательным характером реестра обоснование размера выборки основано на точности оценок, представленных в виде ширины двустороннего 95% доверительного интервала (ДИ) для одной пропорции с использованием простого асимптотического метода (в случае категориального переменных) и в виде нормального распределения для средних (в случае непрерывных переменных). Так, например, для категориальной конечной точки (например, доля) размер выборки в 80 пациентов (например, среднего уха через 4 года) будет достигать максимальной ширины 95% ДИ при расчетных долях 23,4% (т. расчетная доля +/- 11,7%). Для непрерывных конечных точек размер выборки из 80 пациентов позволит достичь максимальной ширины 95% ДИ при оценочных средних значениях 0,46*SD (т.е. оценочное среднее значение +/- 0,23*SD, где SD = стандартное отклонение).

Для аналитических вопросов, включающих несколько различных результатов и переменных, невозможно определить сводку расчета размера выборки. По этой причине предусмотрены специальные планы анализа для каждого исследовательского вопроса.

Проверки качества данных Проверки качества данных направлены на оценку наличия, достоверности и правдоподобности данных с точки зрения достоверности, правдоподобия и полноты. Проверки валидности и правдоподобия встроены в электронную форму истории болезни (ЭФО) в виде предупреждений и ошибок при вводе данных. Дополнительные проверки реализованы в R. Сценарий R, включая проверки, загружается локально из онлайн-репозитория инструкций. Сценарий R извлекает из Research Electronic Data Capture (RedCap) (ИТ-решение, используемое для CRF реестра) все завершенные дела, сохраняет копию БД на выделенном локальном сервере и локально запускает проверки. Результаты этих проверок обобщаются в двух отчетах: сводном и индивидуальном отчете. Благодаря программному обеспечению Vantage6 два отчета (а не данные) поступают в группу координации реестра (INT) для мониторинга и обсуждения с каждым поставщиком данных.

После исправлений, внесенных поставщиками данных, все проверки будут проведены повторно, а отчеты о качестве проанализированы INT. Взаимодействие с поставщиками данных будет повторяться до тех пор, пока не будет достигнуто достаточное качество данных. БД с достаточным качеством данных будет сохранена и использована для федеративного анализа обучения. Эти проверки будут проводиться ежегодно и обеспечат высокое качество данных в объединенной базе данных.

Данные, которые необходимо собрать В соответствии с целями реестра EURACAN, будут проспективно собираться данные о характеристиках пациентов, воздействии и исходах. Характеристики пациента — это описательные данные о пациенте, такие как демографические данные пациента, включая образ жизни, историю болезни, состояние здоровья и т. д. Реестр не будет собирать генетические данные. Данные о воздействии сосредоточены на интересующих заболеваниях, устройствах, процедурах, методах лечения или услугах. Данные об исходах описывают исходы пациентов (например, выживание, прогрессирование, выживание без прогрессирования, смерть и др.). Кроме того, данные о потенциальных помехах (например, сопутствующие заболевания; функциональный статус и т. д.) также будут собираться (https://euracan.eu/research/starter/rare-head-and-neck-cancer-registry/#codebook).

Подводные камни Существует риск ограниченной репрезентативности из-за больничного характера реестра и того факта, что больницы, вносящие свой вклад в реестр, являются экспертными центрами по этим редким видам рака. Репрезентативность реестра будет проверена путем сравнения данных реестра с данными населения с точки зрения соответствующих переменных (например, возраст, стадия, прогноз). Адекватная статистика (т. маргинальная структурная модель) будут использоваться, если будут присутствовать меняющиеся во времени методы лечения/вмешивающиеся факторы и смешение по показаниям (выборочное назначение), чтобы не возникали методологические проблемы.

Направленные ациклические графы также могут быть полезны для определения источника систематической ошибки и будут использоваться при определении пути между ковариатами.

Клиническое наблюдение может быть проблемой, но активный поиск состояния жизни пациентов будет гарантирован.