Rejestr głowy i szyi europejskiej sieci referencyjnej ds. rzadkich litych nowotworów u dorosłych (EURACAN)

Pomimo rzadkości każdego ze 198 zidentyfikowanych rzadkich nowotworów, łącznie stanowią one 24% wszystkich nowych przypadków raka zdiagnozowanych w UE-28 rocznie. Różnice w przeżywalności w przypadku rzadkich nowotworów występują w różnych krajach europejskich, co sugeruje istnienie nierówności w opiece zdrowotnej. Rzadkie nowotwory na ogół otrzymują mniej uwagi naukowej i wsparcia finansowego niż ich bardziej powszechne odpowiedniki. Generowanie dowodów klinicznych jest utrudnione ze względu na trudności w prowadzeniu badań klinicznych na zbyt małej liczbie pacjentów oraz niedostatek dostępnych danych, w tym danych z rejestrów nowotworów.

Panuje powszechna zgoda co do tego, że w celu wspierania badań klinicznych nad rzadkimi nowotworami należy opracować rejestry kliniczne w ramach sieci specjalizujących się w rzadkich nowotworach. W UE wyjątkową okazję dają europejskie sieci referencyjne (ERN). ERN to wirtualne sieci wybranych instytucji zajmujące się rzadkimi schorzeniami. Trzy ERN zajmują się rzadkimi nowotworami: EuroBloodNet ds. rzadkich chorób hematologicznych, PaedCan ds. nowotworów pediatrycznych i EURACAN ds. rzadkich litych nowotworów dorosłych (https://euracan.eu/).

Wspierany przez UE projekt Starting an Adult Rare Tumor Registry (STARTER) rozpoczął się 1 kwietnia 2020 r. w celu opracowania rejestru EURACAN. Rejestr rozpoczęto dla rzadkich nowotworów głowy i szyi obejmujących nowotwory jamy nosowej i zatok przynosowych (zapadalność 0,5/100 000), nosogardzieli (zapadalność 0,5/100 000), ślinianek (zapadalność 1,5/100 000) oraz ucha środkowego (zapadalność 0,03) /100 000), co odpowiada odpowiednio 2500, 2500, około 8000 i około 200 nowym przypadkom rocznie w Europie (http://rarecarenet.istitutotumori.mi.it/analysis.php). Opieka nad rakiem głowy i szyi jest złożona, zwłaszcza w przypadku rzadkich nowotworów. Wiedza jest ograniczona, choroby złożone i często wymagają wielodyscyplinarnego podejścia. Ponadto, podczas gdy większość raków głowy i szyi to głównie raki płaskonabłonkowe, guzy gruczołów ślinowych obejmują ponad 20 różnych podtypów histologicznych. Tak więc heterogeniczność dodaje złożoności do rzadkości.

W tym kontekście utworzono rejestr EURACAN dotyczący rzadkich nowotworów głowy i szyi, który miał następujące cele:

1. pomóc w opisaniu naturalnej historii rzadkich nowotworów głowy i szyi;
2. ocenić czynniki wpływające na rokowanie;
3. ocenić skuteczność leczenia;
4. mierzyć wskaźniki jakości opieki.

Ponadto rejestr ma na celu gromadzenie informacji, o ile są dostępne, na temat przechowywania próbek biologicznych w obiektach uczestniczących świadczeniodawców (HCP). Ułatwi to przyszłe badania biologii rzadkich nowotworów głowy i szyi.

Rejestr ma na celu prospektywne gromadzenie danych klinicznych pochodzących z badań diagnostycznych i zabiegów wykonywanych przez HCP w ramach postępowania z pacjentem. Dane zebrane na potrzeby rejestru nie będą pociągać za sobą dalszych badań lub przyjęć do HCP i/lub dodatkowych wizyt w stosunku do tych normalnie przewidzianych. Innymi słowy, będzie to obserwacyjny, rzeczywisty rejestr.

Rejestr będzie wykorzystywał dane dostępne z:

• krajowe lub regionalne rejestry/bazy danych (DB) poświęcone rzadkim nowotworom głowy i szyi (tj. nosogardło; jama nosowa i zatoki przynosowe; gruczoł ślinowy; i raka ucha środkowego)
• rejestry/bazy danych pracowników służby zdrowia;
• gromadzenie danych ad hoc przez HCP.

Rejestr jest stowarzyszony, więc dane są przechowywane przez dostawcę danych. Na poziomie lokalnym dane są pseudonimizowane.

Personal Health Train (PHT) umożliwia analizę danych z wielu organizacji bez opuszczania organizacji przez możliwe do zidentyfikowania dane. Dzięki przechowywaniu danych u ich źródła żadne kopie zestawów danych nie są generowane i/lub udostępniane stronom trzecim. Vantage6 to implementacja PHT typu open source (https://www.vantage6.ai). Vantage6 wykorzystuje matematyczną zasadę „uczenia federacyjnego”, która opiera się na matematycznej zasadzie dzielenia obliczeń na (a) części na stacji (lokalny HCP lub rejestr) oraz (b) część centralną. Stacje współdzielą obliczenia podrzędne tylko z serwerem centralnym. Jeśli federacyjne uczenie się nie zadziała, dane po walidacji jakości zostaną zanonimizowane i przesłane do centrum koordynacyjnego (tj. Narodowy Instytut Raka w Mediolanie [Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Mediolan-INT]).

Plan analiz danych Analizy danych będą obejmować statystyki opisowe pokazujące częstotliwość i wzorce zmiennych dotyczących pacjentów i nowotworów; analizy analityczne badające związek pacjentów/choroby i/lub charakterystyki leczenia i wyników zdrowotnych.

Statystyka opisowa posłuży do odtworzenia historii naturalnej rzadkich nowotworów głowy i szyi (np. tempo i wzorzec wzrostu guza pierwotnego, jego rozprzestrzenianie się przerzutów, wzrost przerzutów, związek z innymi chorobami itp.) oraz zgłaszanie jakości opieki.

Wielowymiarowy model proporcjonalnego hazardu Coxa i współczynniki ryzyka (HR) dla śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny lub określonej przyczyny zostaną wykorzystane do określenia niezależnych predyktorów całkowitego przeżycia, nawrotu i drugiego raka pierwotnego. Zmienne do uwzględnienia w modelu regresji wielowymiarowej zostaną wybrane na podstawie wyników analizy jednowymiarowej. Rola zakłócania innych zmiennych towarzyszących zostanie oceniona za pomocą analizy warstwowej lub analizy wrażliwości.

Aby ocenić skuteczność leczenia, zostaną przeprowadzone modele wielowymiarowe, dostosowanie wyniku skłonności i przeżycie wolne od progresji choroby.

Wysoki odsetek brakujących danych zagraża ważności wniosków/modeli prognostycznych. W związku z tym dozwolone będzie maksymalnie 10% brakujących danych, a brakujące dane zostaną przypisane przy użyciu strategii, takiej jak średnia bezwarunkowa/warunkowa lub maksimum oczekiwań.

Wielkość próby Jest to obserwacyjny rejestr kliniczny, który wymaga długoterminowego gromadzenia danych, aż do osiągnięcia wszystkich celów rejestru. Ponieważ ten rejestr jest rejestrem obserwacyjnym, nie będzie żadnego rodzaju pobierania próbek, dlatego wybrani zostaną wszyscy pacjenci spełniający kryteria kwalifikacyjne. Tylko pracownicy służby zdrowia, którzy leczą co najmniej 100 przypadków wszystkich rzadkich nowotworów głowy i szyi rocznie, są członkami EURACAN. Według stanu na kwiecień 2022 r. rejestr aktywuje 10 HCP i z czasem przewiduje co najmniej podwojenie liczby dostawców danych. Biorąc pod uwagę, że spodziewaliśmy się 6 ośrodków we Włoszech, 2 ośrodki w Niemczech, 1 ośrodek w Czechach, 1 ośrodek w Hiszpanii, 2 ośrodki we Francji (400 przypadków rocznie) oraz całe rzadkie przypadki głowy i szyi w Holandii (300 pacjentów rocznie , na podstawie szacunków zachorowalności), spodziewamy się rocznie około 1700 pacjentów z rzadkim nowotworem głowy i szyi.

Ze względu na obserwacyjny charakter rejestru uzasadnienie liczebności próby opiera się na precyzji oszacowań przedstawionych w postaci szerokości dwustronnego 95% przedziału ufności (CI) dla pojedynczej proporcji metodą asymptotyczną prostą (w przypadku zmiennych) oraz w postaci rozkładu normalnego dla średnich (w przypadku zmiennych ciągłych). Tak więc, na przykład, dla kategorycznego punktu końcowego (np. odsetek) wielkość próby 80 pacjentów (np. ucha środkowego za 4 lata) osiągnie maksymalną szerokość 95% CI przy szacunkowych proporcjach 23,4% (tj. szacowany udział +/- 11,7%). W przypadku ciągłych punktów końcowych próba o wielkości 80 pacjentów osiągnie maksymalną szerokość 95% przedziału ufności przy szacowanych średnich 0,46*SD (tj. oszacowana średnia +/- 0,23*SD, gdzie SD=odchylenie standardowe).

W przypadku pytań analitycznych obejmujących kilka różnych wyników i zmiennych nie jest możliwe zdefiniowanie podsumowania obliczeń wielkości próby. Z tego powodu przewiduje się plany analizy ad hoc dla każdego pytania badawczego.

Kontrole jakości danych Kontrole jakości danych mają na celu ocenę, czy wartość danych jest obecna, ważna i wiarygodna pod względem ważności, wiarygodności i kompletności. Kontrole ważności i wiarygodności są osadzone w elektronicznym formularzu opisu przypadku (CRF) w formie alertów i błędów podczas wprowadzania danych. Dodatkowe kontrole są zaimplementowane w R. Skrypt R, w tym kontrole, jest pobierany lokalnie z internetowego repozytorium instrukcji. Skrypt R wyodrębnia wszystkie zakończone sprawy z Research Electronic Data Capture (RedCap) (rozwiązanie informatyczne wykorzystywane do rejestracji CRF), przechowuje kopię bazy danych na dedykowanym serwerze lokalnym i przeprowadza kontrole lokalnie. Wyniki tych kontroli podsumowane są w dwóch raportach: podsumowującym i indywidualnym. Dzięki oprogramowaniu Vantage6 oba raporty (nie dane) trafią do zespołu koordynacji rejestru (INT), który będzie monitorowany i omawiany z każdym dostawcą danych.

Po wprowadzeniu poprawek przez dostawców danych, wszystkie kontrole zostaną ponownie przeprowadzone, a raporty jakości weryfikowane przez INT. Interakcje z dostawcami danych będą powtarzane do czasu osiągnięcia odpowiedniej jakości danych. Baza danych o wystarczającej jakości danych zostanie zapisana i wykorzystana do analizy federacyjnego uczenia się. Kontrole te będą przeprowadzane co roku i zapewnią wysoką jakość danych w federacyjnej bazie danych.

Dane do zebrania Zgodnie z celami rejestru EURACAN, dane będą prospektywnie gromadzone na temat charakterystyki pacjentów, narażenia i wyników. Charakterystyka pacjenta to opisowe dane pacjenta, takie jak dane demograficzne pacjenta, w tym styl życia, historia medyczna, stan zdrowia itp. Rejestr nie będzie gromadził danych genetycznych. Dane dotyczące narażenia koncentrują się na chorobie, urządzeniach, procedurach, leczeniu lub usługach będących przedmiotem zainteresowania. Dane dotyczące wyników opisują wyniki pacjentów (np. przeżycie, progresja, przeżycie wolne od progresji, śmierć itp.). Ponadto dane dotyczące potencjalnych czynników zakłócających (np. współchorobowość; stan funkcjonalny itp.) będą również gromadzone (https://euracan.eu/research/starter/rare-head-and-neck-cancer-registry/#codebook).

Pułapki Istnieje ryzyko ograniczonej reprezentatywności ze względu na szpitalny charakter rejestru oraz fakt, że szpitale uczestniczące w rejestrze są ośrodkami eksperckimi zajmującymi się tymi rzadkimi nowotworami. Reprezentatywność rejestru zostanie przetestowana, porównując dane z rejestru z danymi populacyjnymi pod względem odpowiednich zmiennych (np. wiek, stopień zaawansowania, rokowanie). Odpowiednie statystyki (np. marginalny model strukturalny) metody będą stosowane, jeśli obecne będą zmienne w czasie zabiegi / czynniki zakłócające i mylące ze względu na wskazania (selektywne przepisywanie), a nie w celu wywołania problemów metodologicznych.

Skierowane grafy acykliczne mogą być również przydatne do identyfikacji źródła błędu systematycznego i zostaną wykorzystane w definicjach ścieżki między współzmiennymi.

Obserwacja kliniczna może stanowić problem, ale aktywne poszukiwanie statusu życiowego pacjentów będzie gwarantowane.