O Registro de Cabeça e Pescoço da Rede Europeia de Referência em Câncer Sólido Adulto Raro (EURACAN)

Apesar da raridade de cada um dos 198 cancros raros identificados, representam coletivamente 24% de todos os novos casos de cancro diagnosticados na UE28/ano. Existem diferenças na sobrevivência para cancros raros entre os países europeus, sugerindo a existência de desigualdades nos cuidados de saúde. Os cânceres raros em geral recebem menos consideração científica e apoio financeiro do que suas contrapartes mais comuns. A geração de evidências clínicas é mais difícil devido às dificuldades de realização de ensaios clínicos para o pequeno número de pacientes e a escassez de dados acessíveis, incluindo dados de registros de câncer.

Existe um amplo consenso de que, para apoiar a pesquisa clínica sobre cânceres raros, os registros clínicos devem ser desenvolvidos em redes especializadas em cânceres raros. Na UE, uma oportunidade única é oferecida pelas Redes Europeias de Referência (ERNs). As ERNs são redes virtuais de instituições selecionadas voltadas para condições raras. Três RERs são dedicadas a cânceres raros: EuroBloodNet para doenças hematológicas raras, PaedCan para cânceres pediátricos e EURACAN para cânceres sólidos raros em adultos (https://euracan.eu/).

Um projeto apoiado pela UE Iniciando um registro de tumores raros para adultos (STARTER) começou em 1º de abril de 2020 para desenvolver o registro EURACAN. O registro começou nos raros cânceres de cabeça e pescoço, incluindo cavidade nasal e seios paranasais (taxa de incidência 0,5/100.000), nasofaringe (taxa de incidência 0,5/100.000), glândula salivar (taxa de incidência 1,5/100.000) e orelha média (taxa de incidência 0,03 /100.000), correspondendo a 2.500, 2.500, cerca de 8.000 e cerca de 200 novos casos/ano na Europa, respetivamente (http://rarecarenet.istitutotumori.mi.it/analysis.php). O tratamento do câncer de cabeça e pescoço é complexo, especialmente para os raros. O conhecimento é limitado, as doenças são complexas e muitas vezes necessitam de abordagem multidisciplinar. Além disso, enquanto a maioria dos cânceres de cabeça e pescoço são predominantemente carcinomas de células escamosas, os tumores das glândulas salivares incluem mais de 20 subtipos histológicos distintos. Assim, a heterogeneidade acrescenta complexidade à raridade.

Diante desse cenário, o registro EURACAN sobre cânceres raros de cabeça e pescoço foi criado com os seguintes objetivos:

1. para ajudar a descrever a história natural de cânceres raros de cabeça e pescoço;
2. avaliar fatores que influenciam o prognóstico;
3. avaliar a eficácia do tratamento;
4. para medir indicadores de qualidade da assistência.

Além disso, o registro visa coletar informações, quando disponíveis, sobre o armazenamento de amostras biológicas nas instalações dos profissionais de saúde (HCPs) participantes. Isso facilitará estudos futuros sobre a biologia dos cânceres raros de cabeça e pescoço.

O registro é projetado para coletar prospectivamente dados clínicos derivados de testes diagnósticos e tratamentos realizados pelo HCP como parte do tratamento do paciente. Os dados recolhidos para registo não implicarão exames complementares nem internações no HCP e/ou consultas adicionais às habitualmente previstas. Em outras palavras, será um registro observacional do mundo real.

O registro explorará os dados disponíveis em:

• registros/bancos de dados (DBs) nacionais ou regionais dedicados a cânceres raros de cabeça e pescoço (ou seja, nasofaringe; cavidade nasal e seios paranasais; Glândula salivar; e cânceres de orelha média)
• registros/BDs de profissionais de saúde;
• coleta de dados ad hoc por HCPs.

O registro é federado, portanto, os dados são armazenados pelo provedor de dados. No nível local, os dados são pseudonimizados.

O Personal Health Train (PHT) permite que dados de várias organizações sejam analisados ​​sem que dados identificáveis ​​saiam da organização. Ao manter os dados em sua fonte, nenhuma cópia dos conjuntos de dados é gerada e/ou compartilhada com terceiros. Vantage6 é a implementação de código aberto do PHT (https://www.vantage6.ai). Vantage6 usa o princípio matemático de "aprendizagem federada", que se baseia no princípio matemático de dividir os cálculos em (a) partes na estação (HCP local ou registro) e (b) uma parte central. As estações compartilham subcomputações apenas com o servidor central. Se a aprendizagem federada não funcionar, os dados, após validação de qualidade, serão anonimizados e enviados para o centro de coordenação (i.e. Instituto Nacional do Câncer de Milão [Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan-INT]).

Plano de análise de dados As análises de dados incluirão estatísticas descritivas mostrando frequência e padrões de variáveis ​​de pacientes e cânceres; análises analíticas que investigam a associação das características do paciente/doença e/ou tratamento e desfechos de saúde.

Estatísticas descritivas serão usadas para reconstruir a história natural de cânceres raros de cabeça e pescoço (p. taxa e padrão de crescimento do tumor primário, sua disseminação metastática, crescimento de metástases, associação com outras doenças etc.) e informar sobre a qualidade do atendimento.

O modelo multivariável de riscos proporcionais de Cox e as razões de risco (HR) para todas as causas ou mortalidade específica serão usados ​​para determinar preditores independentes de sobrevida geral, recorrência e segundo câncer primário. As variáveis ​​a serem incluídas no modelo de regressão multivariada serão selecionadas com base nos resultados da análise univariada. O papel de confusão de outras covariáveis ​​será avaliado por meio de análise estratificada ou análise de sensibilidade.

Para avaliar a eficácia do tratamento, modelos multivariados, ajuste de escore de propensão e sobrevida livre de progressão serão realizados.

A alta proporção de dados perdidos ameaça a validade das inferências/modelos prognósticos. Assim, um máximo de 10% de dados ausentes será permitido e os dados ausentes serão imputados usando estratégias como média incondicional/condicional ou máximo esperado.

Tamanho da amostra Este é um registro clínico observacional que implica uma coleta de dados de longo prazo até que todos os objetivos do registro sejam atendidos. Sendo este registo observacional, não haverá qualquer tipo de amostragem, pelo que serão selecionados todos os doentes que cumpram os critérios de elegibilidade. Somente HCPs que tratam pelo menos 100 casos por ano de todos os cânceres raros de cabeça e pescoço são membros da EURACAN. Em abril de 2022, o registro está ativando 10 HCPs e, com o tempo, prevê pelo menos duplicar o número de provedores de dados. Considerando que esperávamos 6 centros na Itália, 2 centros na Alemanha, 1 centro na República Tcheca, 1 centro na Espanha, 2 centros na França (400 casos por ano) e todos os casos raros de cabeça e pescoço na Holanda (300 pacientes anualmente , com base em estimativas de incidência), esperamos cerca de 1.700 pacientes com câncer raro de cabeça e pescoço anualmente.

Devido à natureza observacional do registro, a justificativa do tamanho da amostra é baseada na precisão das estimativas apresentadas em termos de largura do Intervalo de Confiança (IC) bilateral de 95% para uma única proporção usando o método Assintótico Simples (no caso de variáveis) e na forma de distribuição normal para médias (no caso de variáveis ​​contínuas). Assim, por exemplo, para um desfecho categórico (por exemplo, proporção), um tamanho de amostra de 80 pacientes (por exemplo, casos do ouvido médio em 4 anos) atingirá uma largura máxima de 95% CI em proporções estimadas de 23,4% (ou seja, proporção estimada +/- 11,7%). Para endpoints contínuos, um tamanho de amostra de 80 pacientes alcançará uma largura máxima de 95% CI em médias estimadas de 0,46*DP (ou seja, média estimada +/- 0,23*DP, onde SD=Desvio Padrão).

Para as questões analíticas envolvendo vários outputs e variáveis ​​diferentes, não é possível definir um resumo do cálculo do tamanho da amostra. Por esta razão, planos de análise ad hoc para cada questão de pesquisa são previstos.

Verificações de qualidade de dados As verificações de qualidade de dados visam avaliar se o valor dos dados está presente, válido e crível em termos de validade, plausibilidade e integridade. As verificações de validade e plausibilidade estão incorporadas no formulário eletrônico de relato de caso (CRF) na forma de alertas e erros durante a entrada de dados. Verificações adicionais são implementadas em R. O script R, incluindo as verificações, é baixado localmente de um repositório de instruções online. O script R extrai do Research Electronic Data Capture (RedCap) (solução de TI utilizada para o registro do CRF) todos os casos concluídos, armazena uma cópia do BD no servidor local dedicado e executa as verificações localmente. Os resultados dessas verificações são resumidos em dois relatórios: um resumo e um relatório individual. Graças ao software Vantage6, os dois relatórios (não os dados) chegarão à equipe de coordenação do registro (INT) para serem monitorados e discutidos com cada provedor de dados.

Após as correções feitas pelos provedores de dados, todas as verificações serão refeitas e os relatórios de qualidade revisados ​​pelo INT. A interação com os provedores de dados será reiterada até que qualidade de dados suficiente seja alcançada. O banco de dados com qualidade de dados suficiente será salvo e usado para a análise de aprendizado federado. Essas verificações serão realizadas anualmente e garantirão a alta qualidade dos dados em um banco de dados federado.

Dados a serem coletados De acordo com os objetivos do registro EURACAN, os dados serão coletados prospectivamente sobre as características do paciente, exposição e resultados. As características do paciente são dados descritivos do paciente, como dados demográficos do paciente, incluindo estilo de vida, histórico médico, estado de saúde, etc. O registro não coletará dados genéticos. Os dados de exposição concentram-se na doença, dispositivos, procedimentos, tratamentos ou serviços de interesse. Os dados de resultados descrevem os resultados do paciente (por exemplo, sobrevivência, progressão, sobrevivência livre de progressão, morte, etc.). Além disso, dados sobre potenciais fatores de confusão (p. comorbidade; status funcional, etc.) também serão coletados (https://euracan.eu/research/starter/rare-head-and-neck-cancer-registry/#codebook).

Armadilhas Há um risco de representatividade limitada devido à natureza hospitalar do registro e ao fato de que os hospitais que contribuem para o registro são centros especializados para esses cânceres raros. A representatividade do registro será testada comparando os dados do registro com dados populacionais em termos de variáveis ​​relevantes (ex. idade, estágio, prognóstico). Estatística adequada (ex. modelos estruturais marginais) serão usados ​​se tratamentos/confundidores variáveis ​​no tempo e confusão por indicação (prescrição seletiva) estiverem presentes, para não levantar problemas metodológicos.

Gráficos acíclicos direcionados também podem ser úteis para identificar a origem do viés e serão utilizados nas definições do caminho entre as covariáveis.

O acompanhamento clínico pode ser um problema, mas a busca ativa do estado de vida dos pacientes será garantida.