START: Bezpečnost a protinádorová aktivita PeptiCRAd-1 při léčbě rakoviny

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena, ≥18 let.

3. Pacienti s kterýmkoli z následujících histologicky potvrzených nádorů, kteří mají nárok na novou nebo pokračující léčbu CPI a u nichž došlo k relapsu ke standardní léčbě/po ní, nebo pacient standardní léčbu odmítl nebo ji netoleruje:

   • Inoperabilní/metastatický kožní maligní melanom

   • Recidivující nebo nově diagnostikovaná lokálně pokročilá inoperabilní/metastatická TNBC

   • Nefunkční pokročilý/metastatický neskvamózní NSCLC

4. Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.

5. Nádorová léze, která je považována za vhodnou pro biopsii a injekci

   • buď přímou dostupností nádorové léze, která je považována za vhodnou pro biopsii a injekci pod CT nebo

   • ultrazvukové vedení (na základě velikosti, umístění a viditelnosti) nebo intervenčním radiologem a

   • injikovaný nádor nezapouzdří ani není neoddělitelný od životně důležitých struktur, jako jsou hlavní nervy nebo krevní cévy. Léze by také neměly být tak blízko dýchacích cest/orgánů/hlavních krevních cév, takže potenciální otok injikované léze by mohl způsobit poškození kompresí/okluzí/nekrózou.

6. Stav výkonnosti podle ECOG/WHO 0 až 1.

7. Přijatelné funkce jater a ledvin, definované jako:

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN; nezahrnuje pacienty s Gilbertovou chorobou) a

   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤3,0 x ULN a

   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN

8. Přijatelná hematologická funkce, definovaná jako:

   • Hemoglobin ≥10 g/dl a

   • Neutrofily ≥1,5 x 109/l a
   • Počet krevních destiček ≥75 x 109/l Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili vstupní kritéria hemoglobinu.
9. Přijatelný koagulační stav definovaný mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) srážení krve, protrombinovým časem a aktivovaným parciálním tromboplastinovým časem v rámci ≤ 1,5 x horní hranice normálu.

10. Negativní těhotenský test při screeningu u všech žen ve fertilním věku (WOCBP). Tito pacienti musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (Příloha 1) během studijní intervence a po dobu 3 měsíců po poslední virové léčbě, 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu a 12 měsíců po dávce CPO. Mužští pacienti a mužští partneři pacientek musí také používat bariérovou antikoncepci, tj. kondom, po dobu specifikovanou pro WOCBP plus další 3 měsíce.

    Těhotenské testy z moči by měly mít citlivost alespoň 25 mIU/ml pro lidský choriový gonadotropin (hCG). Pokud je test moči pozitivní, musí následovat kvantitativní analýza koncentrace hCG v krvi.

11. Předchozí léčba imunitním CPI je povolena za předpokladu, že je pozorováno 6týdenní vymývací období u pacientů s předchozí léčbou programovanou buněčnou smrtí (PD)1 nebo PDL1

Kritéria vyloučení:

Příjem jakékoli léčby onkolytickým virem nebo podání vakcíny obsahující živý virus během 4 týdnů před 1. dnem.

2. Použití významné imunosupresivní medikace, včetně vysokých dávek kortikosteroidů (definovaných jako ekvivalent >10 mg/den prednisonu) během 4 týdnů před 1. dnem. Je povoleno použití inhalačních nebo topických kortikosteroidů.

3. Předchozí nebo souběžná radioterapie během 4 týdnů před 1. dnem. 4. Účast ve studii s hodnoceným lékem nebo zařízením během 4 týdnů před 1. dnem.

5. Aktivní bakteriální, virová nebo plísňová infekce, která vyžaduje systémovou terapii. 6. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních dvou letech vyžadovalo systémovou léčbu.

7. Souběžné onemocnění nebo stav, který by mohl narušit provádění studie nebo který by podle názoru zkoušejícího představoval pro pacienta nepřijatelné riziko, pokud by byl zahrnut do této studie.

8. Jakýkoli doprovodný zdravotní stav vyžadující podání terapeutického antikoagulantu, který podle názoru ošetřujícího lékaře nemůže být bezpečně odepřen, aby bylo možné opakovanou injekci PeptiCRAd 1 a biopsie nádoru.

9. Známá infekce virem lidské imunodeficience, hepatitidou B nebo hepatitidou C nebo aktivní tuberkulózou.

10. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému. Pacienti s leptomeningeální chorobou, karcinomatózní meningitidou, symptomatickými mozkovými metastázami nebo rentgenovými známkami krvácení do CNS jsou vyloučeni.

Poznámka: Účastníci s asymptomatickými metastázami v mozku (tj. bez kortikosteroidů a antikonvulziv po dobu alespoň 7 dnů) jsou povoleni.

11. Jakákoli předchozí závažná AE podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), závažná hypersenzitivní reakce přisuzovaná předchozí léčbě anti-PD1 nebo PDL1 nebo složkám intervence studie nebo má v anamnéze jakoukoli kontraindikaci, která podle názoru zkoušejícího: by kontraindikovalo podávání pembrolizumabu, jako jsou:

• Vyřešení nežádoucího účinku předchozí anti-PD1 nebo PDL1 terapie na stupeň 1
• Pneumonitida 2. nebo vyššího stupně
• Elevace AST nebo ALT 4. stupně

• Kolitida 3. nebo vyššího stupně připisovaná imunoterapii Poznámka: Při absenci klinických příznaků pankreatitidy není zvýšení amylázy nebo lipázy v této studii kontraindikací léčby.

  12. Historie nebo plánovaná transplantace tkáně / orgánu. 13. Ženy, které jsou těhotné nebo kojí nebo očekávají početí během plánované doby trvání studie počínaje screeningovou návštěvou, nebo muži, kteří očekávají otce během plánované doby trvání studie počínaje screeningovou návštěvou.

  14. Neochota nebo neschopnost dodržet protokol studie z jakéhokoli důvodu.

  15. Přijetí do instituce na základě příkazu vydaného soudními nebo správními orgány.

  16. Zaměstnanci sponzora nebo smluvní výzkumné organizace nebo zaměstnanci pod přímým dohledem zkoušejícího nebo výzkumných míst a/nebo přímo zapojení do studie.

  17. Předchozí nebo souběžná malignita, pokud přirozená anamnéza nebo léčba onemocnění nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu.