DÉBUT : innocuité et activité antitumorale de PeptiCRAd-1 dans le traitement du cancer

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit.
2. Homme ou femme, ≥18 ans.

3. Patients présentant l'une des tumeurs confirmées histologiquement suivantes et qui remplissent les conditions requises pour un traitement nouveau ou continu par CPI et qui rechutent après/après le traitement standard ou si le patient a refusé ou ne tolère pas le traitement standard :

   • Mélanome malin cutané inopérable/métastatique

   • TNBC inopérable/métastatique localement avancé en rechute ou nouvellement diagnostiqué

   • CPNPC non épidermoïde avancé/métastatique inopérable

4. Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.

5. Lésion tumorale jugée réalisable pour une biopsie et une injection

   • soit par accessibilité directe à une lésion tumorale jugée réalisable pour une biopsie et une injection sous scanner, soit

   • guidage échographique (en fonction de la taille, de l'emplacement et de la visibilité) ou par un radiologue interventionnel et

   • La tumeur injectée n'enveloppe pas ou n'est pas inséparable des structures vitales telles que les nerfs majeurs ou les vaisseaux sanguins. Les lésions ne doivent pas non plus être trop proches des voies respiratoires/des organes/des principaux vaisseaux sanguins, de sorte qu'un gonflement potentiel de la lésion injectée pourrait causer des dommages par compression/occlusion/nécrose.

6. Statut de performance ECOG/OMS 0 à 1.

7. Fonction hépatique et rénale acceptable, définie comme :

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN ; n'inclut pas les patients atteints de la maladie de Gilbert), et

   • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤3,0 x LSN, et

   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN

8. Fonction hématologique acceptable, définie comme :

   • Hémoglobine ≥10 g/dL, et

   • Neutrophiles ≥1,5 x 109/L, et
   • Numération plaquettaire ≥75 x 109/L Les patients peuvent être transfusés pour répondre aux critères d'entrée en hémoglobine.
9. Statut de coagulation acceptable défini par le rapport international normalisé (INR) de la coagulation sanguine, du temps de prothrombine et du temps de céphaline activée dans ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale.

10. Test de grossesse négatif lors du dépistage chez toutes les femmes en âge de procréer (WOCBP). Ces patients doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (Annexe 1) pendant l'intervention de l'étude et pendant 3 mois après le dernier traitement viral, 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab et 12 mois après l'administration de CPO. Les patients masculins et les partenaires masculins des patientes doivent également utiliser une contraception barrière, c'est-à-dire un préservatif, pendant les périodes spécifiées pour le WOCBP, plus une période supplémentaire de 3 mois.

    Les tests de grossesse urinaires doivent avoir une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL pour la gonadotrophine chorionique humaine (hCG). Si le test urinaire est positif, il doit être suivi d'une analyse quantitative de la concentration d'hCG dans le sang.

11. Un traitement antérieur avec un IPC immunitaire est autorisé à condition qu'une période de sevrage de 6 semaines soit observée pour les patients ayant déjà subi un traitement de mort cellulaire programmée (PD)1 ou PDL1.

Critère d'exclusion:

Réception de tout traitement contre le virus oncolytique ou administration d'un vaccin contenant un virus vivant dans les 4 semaines précédant le jour 1.

2. Utilisation de médicaments immunosuppresseurs importants, y compris un corticostéroïde à forte dose (défini comme l'équivalent de > 10 mg/jour de prednisone) dans les 4 semaines précédant le jour 1. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés ou topiques est autorisée.

3. Radiothérapie antérieure ou concomitante dans les 4 semaines précédant le jour 1. 4. Participation à une étude avec un médicament ou un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant le jour 1.

5. Infection bactérienne, virale ou fongique active nécessitant un traitement systémique. 6. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux dernières années.

7. Maladie ou affection concomitante qui pourrait interférer avec la conduite de l'étude ou qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque inacceptable pour le patient, si inclus dans cette étude.

8. Toute condition médicale concomitante nécessitant la réception d'un anticoagulant thérapeutique qui, de l'avis du médecin traitant, ne peut pas être refusé en toute sécurité pour permettre une injection répétée de PeptiCRAd 1 et des biopsies tumorales.

9. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine, l'hépatite B ou l'hépatite C ou tuberculose active.

10. Métastases actives connues du système nerveux central. Les patients atteints d'une maladie leptoméningée, d'une méningite carcinomateuse, de métastases cérébrales symptomatiques ou de signes radiographiques d'hémorragie du SNC sont exclus.

Remarque : les participants présentant des métastases cérébrales asymptomatiques (c'est-à-dire sans corticostéroïdes ni anticonvulsivants pendant au moins 7 jours) sont autorisés.

11.Tout EI sévère antérieur selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE), réaction d'hypersensibilité sévère attribuée à un traitement anti-PD1 ou PDL1 antérieur ou à des composants de l'intervention de l'étude ou a des antécédents de contre-indication qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait l’administration de pembrolizumab, par exemple :

• Résolution des effets secondaires d'un traitement anti-PD1 ou PDL1 antérieur au grade 1
• Pneumopathie de grade 2 ou supérieur
• Élévation de l'AST ou de l'ALT de grade 4

• Colite de grade 3 ou plus attribuable à l'immunothérapie Remarque : en l'absence de symptômes cliniques de pancréatite, les élévations de l'amylase ou de la lipase ne constituent pas des contre-indications au traitement dans le cadre de cet essai.

  12. Antécédents ou transplantation planifiée de tissus/organes. 13. Les femmes enceintes ou qui allaitent ou qui s'attendent à concevoir pendant la durée prévue de l'étude commençant par la visite de dépistage ou les hommes qui s'attendent à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude commençant par la visite de dépistage.

  14. Refus ou incapacité de se conformer au protocole d'étude pour quelque raison que ce soit.

  15. Admission dans un établissement en vertu d'un arrêté émis par les autorités judiciaires ou administratives.

  16. Employés du sponsor ou de l'organisme de recherche sous contrat, ou employés sous la supervision directe de l'investigateur ou des sites d'investigation et/ou directement impliqués dans l'étude.

  17. Tumeur maligne antérieure ou concomitante, à moins que l'histoire naturelle ou le traitement de la maladie n'ait pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental.