Hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetických charakteristik na tabletách GST-HG121

Tato studie bude rozdělena do tří částí: studie s eskalací jedné dávky (SAD), studie s eskalací více dávek (MAD) a studie dopadu potravin. Smutná studie a šílená studie přijaly randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii se zvyšující se dávkou k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetických charakteristik tablet gst-hg121. Pro studium účinků potravy byl přijat randomizovaný, dvoucyklový, dvojitě zkřížený design studie. Zdraví čínští dospělí dobrovolníci byli náhodně rozděleni do dvou skupin. V prvním cyklu byl lék podáván nalačno a po jídle a ve druhém cyklu byl lék podáván nalačno a po jídle, aby se vyhodnotily účinky potravy na farmakokinetické charakteristiky gst-hg121. tablety.

Část I: Studie navýšení jedné dávky Celkem 5 dávkových skupin bylo nastaveno pro jedno podání: 5 mg (skupina I), 15 mg (skupina II), 30 mg (skupina III), 60 mg (skupina IV) a 100 mg (skupina V) . Podle parametrů bezpečnosti, tolerance a PK skupiny V studie skupin s vyšší dávkou (150 mg a 200 mg nejsou vyloučeny). V každé skupině bylo 10 subjektů, z nichž 8 dostávalo tablety gst-hg121 a 2 dostávaly placebo. Proto se plánuje nábor 50 subjektů ke studiu bezpečnosti, tolerance a farmakokinetiky jednorázového podání. Každá skupina byla podána jednou a tableta gst-hg121 nebo placebo byly perorálně podány jednou za podmínek D1 nalačno. Subjekty budou ponechány v nemocnici, aby se sledovaly vitální funkce a zda se vyskytly nežádoucí účinky. V D2, D4 a D6 je vyžadována bezpečnostní kontrola, v D6 je vyžadováno hodnocení tolerance a současně jsou detekovány farmakokinetické indexy gst-hg121.

Subjekty v různých dávkových skupinách budou postupně zařazeny do skupiny. Poté, co všechny subjekty v jedné skupině dokončí hodnocení, výzkumníci a sponzor společně vyhodnotí bezpečnost, toleranci a PK parametry pod úrovní dávky, aby určili, zda provést další studii dávkové skupiny. V případě potřeby mohou být ke konzultaci a rozhodování přizváni příslušní kliničtí odborníci. Po získání zprávy o PK první dávkové skupiny je možné upravit časový bod odběru nebo kontroly vzorků PK nebo jiných položek kontroly. Po dokončení všech 5 dávkových skupin bude test zvyšování jedné dávky ukončen. Pokud je tolerance a bezpečnost léku v nejvyšší dávce dobrá, zkoušející a zadavatel provedou komplexní hodnocení a není vyloučeno provést zkoušku pohotovostní skupiny s vyšší dávkou (> 100 mg).

Část II: Studie o vícedávkové eskalaci Podle výsledků studie s jednou dávkou je plánováno vybrat 1-3 dávkové skupiny v rozsahu jedné dávky pro test perorálního podání po dobu 7 po sobě jdoucích dnů (konkrétní dávková skupina se určí podle výsledky testu zvýšení jedné dávky). V každé skupině bylo 12 subjektů, z nichž 10 dostávalo tablety gst-hg121 a 2 dostávaly placebo. Proto se plánuje nábor 36 subjektů pro studii bezpečnosti, tolerance a farmakokinetiky vícenásobného podávání. Od 1. do 7. dne užívejte tablety gst-hg121 nebo placebo perorálně na lačný žaludek jednou denně (konkrétní četnost podávání může být upravena na základě výsledků testu jednorázového zvýšení dávky). Po prvním podání proveďte bezpečnostní kontrolu na D3, D6 a D12 a proveďte vyhodnocení tolerance na D12.

Poté, co skupina subjektů dokončí hodnocení, výzkumník a sponzor společně vyhodnotí bezpečnost, toleranci a parametry PK na úrovni dávky, aby určili, zda provést další studii skupinové dávky. V případě potřeby mohou být ke konzultaci a rozhodování přizváni příslušní kliničtí odborníci. Po získání výsledků PK první dávkové skupiny v testu vícedávkového přírůstku je možné upravit časový bod odběru nebo kontroly vzorků PK nebo jiných položek kontroly. Po ukončení testu zvyšujícího více dávek provedou zkoušející a zadavatel komplexní hodnocení a není vyloučeno, že pro další test zvolí jiné dávky v rámci bezpečného rozmezí dávek.

Část III: Studie dopadu potravy Předběžně je stanovena dávková skupina 30 mg (skupina III) nebo dávková skupina 60 mg (skupina IV) (konečná dávka je určena podle výsledků studie s jednorázovou dávkou) a jednotlivá dávka, dopad potravy a je třeba dokončit studie metabolismu a transformace léčiv. Plánuje se zařazení 18 subjektů do skupiny a rozdělení do dvou skupin: 10 subjektů ve skupině A (včetně 8 subjektů užívajících tablety gst-hg121 a 2 subjektů užívajících placebo) a 8 subjektů ve skupině B (všichni užívající tablety gst-hg121) . Subjekty ve skupině a potřebují účastnit se studie o účincích jednorázového podání 30 mg nebo 60 mg a potravy na farmakokinetiku a subjekty ve skupině B se musí účastnit studie o účincích potravy na farmakokinetiku a metabolismus a transformaci léčiv.

Ve skupině A byl první cyklus podáván nalačno D1 a druhý cyklus byl podáván za standardních postprandiálních podmínek jeden den d8-d15. Ve skupině B byl první cyklus podáván za standardních postprandiálních podmínek D1 a druhý cyklus byl podáván nalačno jeden den d8-d15. Tyto dva cykly byly podávány střídavě a doba čištění byla 7-14 dní (doba čištění byla stanovena podle výsledků studie s jedním podáváním). Studie podávání skupiny A nalačno je ekvivalentní studii s jednorázovým podáváním 30 mg nebo 60 mg tablet gst-hg121. Po prvním podání byla provedena bezpečnostní kontrola na D2, D4 a D6 a hodnocení tolerance bylo provedeno na D6. Pokud je první podávání skupiny A dokončeno a výsledek hodnocení tolerance ukazuje, že může být tolerována, může být proveden druhý cyklus skupiny A a první cyklus skupiny B.

Během pokusu budou subjektům odebírány vzorky krve v časovém bodě plánovaném v protokolu pro farmakokinetickou analýzu. Vzhledem k tomu, že tableta gst-hg121 nebyla aplikována v lidském těle a neexistuje žádný lidský PK parametr pro referenci, bude tato studie provedena na základě sentinelové registrace. Skupina I, skupina II, skupina III, skupina IV, skupina A a skupina V: dva subjekty byly zařazeny jako první (dva subjekty dostaly testovaný lék gst-hg121 tablety, polovina mužů a polovina žen) a zbývajících osm subjektů bylo zařazeno po alespoň 48 hodin pozorování (dva subjekty v první skupině potřebují odebrat vzorky krve a dokončit detekci koncentrace léčiva a analýzu dat. Pokud je nutné doladit časový bod odběru vzorku PK, lze jej upravit ve skupině II). Čtvrtá skupina (skupina B) zahrnovala 8 subjektů (všechny užívaly testovaný lék gst-hg121). Dva jedinci (užívající tablety testovaného léku gst-hg121, polovina muži a polovina ženy) byly zařazeny do každé dávkové skupiny po vícenásobném podání a zbývajících 10 subjektů bylo zařazeno do skupiny po alespoň 72 hodinách pozorování.