Evaluering af sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetiske egenskaber på GST-HG121-tabletter

Denne undersøgelse vil blive opdelt i tre dele: enkeltdosis-optrapning (SAD) undersøgelse, multipel dosis-eskalering (MAD) undersøgelse og fødevarepåvirkningsundersøgelse. Den triste undersøgelse og gale undersøgelse vedtog et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, dosisforøgende forsøgsdesign for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetiske egenskaber ved gst-hg121-tabletter. Et randomiseret, to-cyklus, dobbelt crossover-forsøgsdesign blev vedtaget til undersøgelse af fødevareeffekter. Sunde kinesiske voksne frivillige blev tilfældigt opdelt i to grupper. I den første cyklus blev lægemidlet indgivet på tom mave og efter et måltid, og i den anden cyklus blev lægemidlet administreret på tom mave og efter et måltid for at evaluere virkningerne af mad på de farmakokinetiske egenskaber af gst-hg121 tabletter.

Del I: Undersøgelse af enkeltdosisstigning I alt 5 dosisgrupper blev sat til en enkelt administration: 5 mg (gruppe I), 15 mg (gruppe II), 30 mg (gruppe III), 60 mg (gruppe IV) og 100 mg (gruppe V) . I henhold til sikkerheds-, tolerance- og farmakokinetiske parametre for gruppe V er gruppestudier med højere dosis (150 mg og 200 mg ikke udelukket). Der var 10 forsøgspersoner i hver gruppe, hvoraf 8 fik gst-hg121 tabletter og 2 fik placebo. Derfor er det planlagt at rekruttere 50 forsøgspersoner til at studere sikkerheden, tolerancen og farmakokinetikken ved enkelt administration. Hver gruppe blev administreret én gang, og gst-hg121 tablet eller placebo blev administreret oralt én gang under fastende tilstand D1. Forsøgspersonerne vil blive holdt på hospitalet for at observere de vitale tegn, og om der er bivirkninger. Sikkerhedsinspektion er påkrævet ved D2, D4 og D6, toleranceevaluering er påkrævet ved D6, og farmakokinetiske indekser for gst-hg121 detekteres på samme tid.

Forsøgspersoner i forskellige dosisgrupper vil blive indskrevet i gruppen på skift. Efter at alle forsøgspersonerne i én gruppe har gennemført evalueringen, vil forskerne og sponsoren i fællesskab evaluere sikkerheds-, tolerance- og farmakokinetiske parametre under dosisniveauet for at afgøre, om det næste dosisgruppestudie skal udføres. Om nødvendigt kan relevante kliniske eksperter inviteres til at konsultere og træffe beslutninger. Efter indhentning af PK-rapporten for den første dosisgruppe er det muligt at justere tidspunktet for indsamling eller inspektion af PK-prøver eller andre inspektionsartikler. Efter afslutningen af ​​alle 5 dosisgrupper afsluttes enkeltdosisstigningstesten. Hvis tolerancen og sikkerheden af ​​lægemidlet ved den højeste dosis er god, skal investigator og sponsor foretage en omfattende evaluering, og det er ikke udelukket at udføre forsøget med den højere dosis standby-gruppe (> 100 mg).

Del II: Undersøgelse om multiple dosis-eskalering Ifølge resultaterne af enkeltdosis-undersøgelse er det planlagt at udvælge 1-3 dosisgrupper inden for intervallet af enkeltdosis til oral administration test i 7 på hinanden følgende dage (den specifikke dosisgruppe bestemmes iht. resultaterne af en enkelt dosis stigningstest). Der var 12 forsøgspersoner i hver gruppe, hvoraf 10 fik gst-hg121 tabletter og 2 fik placebo. Derfor er det planlagt at rekruttere 36 forsøgspersoner til undersøgelse af sikkerhed, tolerance og farmakokinetik af multipel administration. Fra D 1 til d 7 skal du tage gst-hg121 tabletter eller placebo oralt på tom mave én gang dagligt (den specifikke administrationshyppighed kan justeres baseret på resultaterne af enkeltdosis-stigningstesten). Efter den første administration udføres sikkerhedsinspektion på D3, D6 og D12, og toleranceevaluering på D12.

Efter at en gruppe forsøgspersoner har afsluttet evalueringen, vil forskeren og sponsoren i fællesskab evaluere sikkerheds-, tolerance- og PK-parametrene på dosisniveauet for at afgøre, om der skal udføres den næste dosisgruppeundersøgelse. Om nødvendigt kan relevante kliniske eksperter inviteres til at konsultere og træffe beslutninger. Efter opnåelse af PK-resultaterne for den første dosisgruppe i multiple dosis-inkrementerstesten, er det muligt at justere tidspunktet for indsamling eller inspektion af PK-prøver eller andre inspektionsgenstande. Efter at den multiple dosisforøgende test er afsluttet, skal investigator og sponsor foretage en omfattende evaluering, og det er ikke udelukket at vælge andre doser inden for det sikre dosisinterval til yderligere test.

Del III: Fødevarepåvirkningsundersøgelse 30 mg (Gruppe III) dosisgruppen eller 60 mg (Gruppe IV) dosisgruppen (den endelige dosis bestemmes i henhold til resultaterne af enkeltdosisundersøgelsen) bestemmes foreløbigt, og enkeltdosis, fødevarepåvirkning og lægemiddelmetabolisme og -transformationsundersøgelser skal afsluttes. 18 forsøgspersoner er planlagt til at blive indskrevet i gruppen og opdelt i to grupper: 10 forsøgspersoner i gruppe A (herunder 8 forsøgspersoner, der får gst-hg121-tabletter og 2 forsøgspersoner, der får placebo) og 8 forsøgspersoner i gruppe B (alle får gst-hg121-tabletter) . Forsøgspersoner i gruppe har behov for at deltage i undersøgelsen om virkningerne af enkelt administration af 30mg eller 60mg og mad på farmakokinetik, og forsøgspersoner i gruppe B skal deltage i undersøgelsen om virkningerne af mad på farmakokinetik og lægemiddelmetabolisme og -transformation.

I gruppe A blev den første cyklus administreret under fastende tilstand af D1, og den anden cyklus blev administreret under standard postprandiale tilstand på en dag med d8-d15. I gruppe B blev den første cyklus administreret under standard postprandiale tilstand af D1, og den anden cyklus blev administreret under fastende tilstand på en dag med d8-d15. De to cyklusser blev administreret skiftevis, og rengøringsperioden var 7-14 dage (rengøringsperioden blev bestemt i henhold til resultaterne af enkeltadministrationsundersøgelsen). Administrationsundersøgelsen af ​​gruppe A under fastende tilstand svarer til enkeltadministrationsundersøgelsen af ​​30 mg eller 60 mg gst-hg121 tabletter. Efter den første administration blev sikkerhedsinspektionen gennemført på D2, D4 og D6, og tolerancevurderingen blev gennemført på D6. Hvis den første administration af gruppe A er afsluttet, og toleranceevalueringsresultatet indikerer, at den kan tolereres, kan den anden cyklus i gruppe A og den første cyklus i gruppe B udføres.

Under forsøget vil der blive indsamlet blodprøver fra forsøgspersonerne på det tidspunkt, der er planlagt i protokollen for farmakokinetisk analyse. Da gst-hg121-tablet ikke er blevet anvendt i den menneskelige krop, og der ikke er nogen human PK-parameter til reference, vil denne undersøgelse blive udført ved tilmelding til vagtpost. Gruppe I, gruppe II, gruppe III, gruppe IV, gruppe A og gruppe V: to forsøgspersoner blev indskrevet først (to forsøgspersoner modtog testlægemidlet gst-hg121-tabletter, halvt mænd og halvt kvinder), og de resterende otte forsøgspersoner blev indskrevet efter mindst 48 timers observation (de to forsøgspersoner i den første gruppe skal tage blodprøver og fuldføre påvisning af lægemiddelkoncentration og dataanalyse. Hvis det er nødvendigt at finjustere PK-prøveindsamlingstidspunktet, kan det justeres i gruppe II). Den fjerde gruppe (gruppe B) omfattede 8 forsøgspersoner (alle tog testlægemidlet gst-hg121). To forsøgspersoner (der tog testlægemidlet gst-hg121-tabletter, halvt mandligt og halvt kvindeligt) blev indskrevet i hver dosisgruppe efter gentagen administration, og de resterende 10 forsøgspersoner blev indskrevet i gruppen efter mindst 72 timers observation.