Evaluering av sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetiske egenskaper på GST-HG121-tabletter

Denne studien vil bli delt inn i tre deler: studie med enkeltdose-eskalering (SAD), studie med multiple dose-eskalering (MAD) og studie av matpåvirkning. Den triste studien og gale studien tok i bruk en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, doseøkende studiedesign for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten og de farmakokinetiske egenskapene til gst-hg121-tabletter. En randomisert, to-syklus, dobbel crossover-forsøksdesign ble tatt i bruk for studiet av mateffekter. Friske kinesiske voksne frivillige ble tilfeldig delt inn i to grupper. I den første syklusen ble legemidlet administrert på tom mage og etter et måltid, og i den andre syklusen ble legemidlet administrert på tom mage og etter et måltid for å evaluere effekten av mat på de farmakokinetiske egenskapene til gst-hg121 tabletter.

Del I: Studie på enkeltdoseøkning Totalt 5 dosegrupper ble satt for en enkelt administrering: 5 mg (gruppe I), 15 mg (gruppe II), 30 mg (gruppe III), 60 mg (gruppe IV) og 100 mg (gruppe V) . I henhold til sikkerhet, toleranse og farmakokinetiske parametere for gruppe V, er gruppestudier med høyere doser (150 mg og 200 mg ikke ekskludert). Det var 10 personer i hver gruppe, hvorav 8 fikk gst-hg121 tabletter og 2 fikk placebo. Derfor er det planlagt å rekruttere 50 forsøkspersoner for å studere sikkerhet, toleranse og farmakokinetikk ved enkel administrering. Hver gruppe ble administrert én gang, og gst-hg121 tablett eller placebo ble administrert oralt én gang under fastende tilstand D1. Forsøkspersonene vil bli holdt på sykehuset for å observere vitale tegn og om det er uønskede hendelser. Sikkerhetsinspeksjon er nødvendig ved D2, D4 og D6, toleranseevaluering er nødvendig ved D6, og farmakokinetiske indekser for gst-hg121 påvises samtidig.

Forsøkspersoner i forskjellige dosegrupper vil bli registrert i gruppen etter tur. Etter at alle forsøkspersonene i en gruppe har fullført evalueringen, vil forskerne og sponsoren i fellesskap evaluere sikkerhet, toleranse og farmakokinetiske parametere under dosenivået for å avgjøre om de skal gjennomføre neste dosegruppestudie. Ved behov kan relevante kliniske eksperter inviteres til å konsultere og ta beslutninger. Etter å ha innhentet PK-rapporten for den første dosegruppen, er det mulig å justere tidspunktet for innsamling eller inspeksjon av PK-prøver eller andre inspeksjonsartikler. Etter at alle 5 dosegruppene er fullført, vil enkeltdoseøkningstesten bli avsluttet. Hvis toleransen og sikkerheten til legemidlet ved høyeste dose er god, skal utrederen og sponsoren gjennomføre en omfattende evaluering, og det er ikke utelukket å gjennomføre utprøvingen av den høyere dosen i standby-gruppen (> 100 mg).

Del II: Studie om flerdose-eskalering I henhold til resultatene fra enkeltdosestudie er det planlagt å velge 1-3 dosegrupper innenfor rekkevidden av enkeltdose for oral administreringstest i 7 påfølgende dager (den spesifikke dosegruppen bestemmes iht. resultatene av enkeltdoseøkningstest). Det var 12 personer i hver gruppe, hvorav 10 fikk gst-hg121 tabletter og 2 fikk placebo. Derfor er det planlagt å rekruttere 36 forsøkspersoner for sikkerhet, toleranse og farmakokinetikkstudier av multippel administrasjon. Fra D 1 til d 7, ta gst-hg121 tabletter eller placebo oralt på tom mage en gang daglig (den spesifikke administreringsfrekvensen kan justeres basert på resultatene av enkeltdoseøkningstesten). Etter den første administrasjonen, utfør sikkerhetsinspeksjon på D3, D6 og D12, og utfør toleranseevaluering på D12.

Etter at en gruppe forsøkspersoner har fullført evalueringen, vil forskeren og sponsoren i fellesskap evaluere sikkerhet, toleranse og farmakokinetiske parametere på dosenivået for å avgjøre om de skal utføre neste dosegruppestudie. Ved behov kan relevante kliniske eksperter inviteres til å konsultere og ta beslutninger. Etter å ha oppnådd PK-resultatene for den første dosegruppen i multippeldose-økningstesten, er det mulig å justere tidspunktet for innsamling eller inspeksjon av PK-prøver eller andre inspeksjonsartikler. Etter at den flerdoseøkende testen er avsluttet, skal etterforskeren og sponsoren gjennomføre en omfattende evaluering, og det er ikke utelukket å velge andre doser innenfor det sikre doseområdet for videre test.

Del III: Matpåvirkningsstudie 30 mg (gruppe III) dosegruppe eller 60 mg (gruppe IV) dosegruppe (den endelige dosen bestemmes i henhold til resultatene av enkeltdosestudien) bestemmes foreløpig, og enkeltdosen, matpåvirkning og legemiddelmetabolisme og transformasjonsstudier må fullføres. 18 forsøkspersoner er planlagt innrullert i gruppen og delt inn i to grupper: 10 forsøkspersoner i gruppe A (inkludert 8 forsøkspersoner som får gst-hg121-tabletter og 2 forsøkspersoner som får placebo) og 8 forsøkspersoner i gruppe B (alle får gst-hg121-tabletter) . Forsøkspersoner i gruppe har behov for å delta i studien om effekten av enkel administrering av 30 mg eller 60 mg og mat på farmakokinetikken, og forsøkspersoner i gruppe B må delta i studien om effekten av mat på farmakokinetikk og legemiddelmetabolisme og transformasjon.

I gruppe A ble den første syklusen administrert under fastetilstanden D1, og den andre syklusen ble administrert under standard postprandiale tilstand på en dag med d8-d15. I gruppe B ble den første syklusen administrert under standard postprandial tilstand av D1, og den andre syklusen ble administrert under fastetilstanden på en dag med d8-d15. De to syklusene ble administrert vekselvis, og renseperioden var 7-14 dager (rengjøringsperioden ble bestemt i henhold til resultatene av enkeltadministrasjonsstudien). Administrasjonsstudien av gruppe A under fastende tilstand tilsvarer enkeltadministrasjonsstudien med 30 mg eller 60 mg gst-hg121 tabletter. Etter den første administrasjonen ble sikkerhetskontrollen utført på D2, D4 og D6, og toleransevurderingen ble gjennomført på D6. Hvis den første administrasjonen av gruppe A er fullført og resultatet av toleranseevalueringen indikerer at den kan tolereres, kan den andre syklusen i gruppe A og den første syklusen i gruppe B utføres.

Under forsøket vil det bli tatt blodprøver fra forsøkspersonene på tidspunktet som er planlagt i protokollen for farmakokinetisk analyse. Siden gst-hg121-tablett ikke har blitt brukt i menneskekroppen og det ikke er noen human PK-parameter som referanse, vil denne studien bli utført ved vaktpostregistrering. Gruppe I, gruppe II, gruppe III, gruppe IV, gruppe A og gruppe V: to forsøkspersoner ble registrert først (to forsøkspersoner fikk testmedikamentet gst-hg121 tabletter, halvparten mann og halv kvinne), og de resterende åtte forsøkspersonene ble registrert etter minst 48 timers observasjon (de to forsøkspersonene i den første gruppen må ta blodprøver og fullføre påvisning av legemiddelkonsentrasjon og dataanalyse. Hvis det er nødvendig å finjustere tidspunktet for innsamling av PK-prøver, kan det justeres i gruppe II). Den fjerde gruppen (gruppe B) inkluderte 8 forsøkspersoner (alle tok teststoffet gst-hg121). To forsøkspersoner (som tok testmedikamentet gst-hg121 tabletter, halvparten mannlige og halve kvinner) ble registrert i hver dosegruppe etter gjentatt administrering, og de resterende 10 forsøkspersonene ble registrert i gruppen etter minst 72 timers observasjon.