Monoterapie ADP-A2M4CD8 a v kombinaci s nivolumabem u HLA-A2+ subjektů s MAGE-A4 pozitivním karcinomem vaječníků (SURPASS-3)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty budou hodnoceny z hlediska způsobilosti před leukaferézou A před lymfodepleční chemoterapií (pokud není uvedeno jinak) a musí splňovat všechna specifikovaná kritéria pro účast ve studii.

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt (nebo zákonně oprávněný zástupce) dobrovolně souhlasil s účastí udělením písemného informovaného souhlasu v souladu s pokyny pro správnou klinickou praxi (GCP) Mezinárodní rady pro harmonizaci (ICH) a platnými místními předpisy.
2. Subjekt (nebo zákonně zmocněný zástupce) souhlasil s tím, že se bude řídit všemi procedurami vyžadovanými protokolem, včetně hodnocení souvisejících se studií a řízení ošetřující institucí po dobu trvání studie, včetně LTFU.
3. Subjekt je ve věku ≥ 18 a ≤ 75 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu před screeningem (ICF).
4. Subjekt má histologicky potvrzenou diagnózu vysokého serózního nebo vysokého stupně endometrioidního recidivujícího ovariálního karcinomu, včetně primárního karcinomu peritonea a vejcovodu.
5. Subjekt má měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 před lymfodeplecí. Před leukaferézou není nutné měřitelné onemocnění.

6. Subjekt má následující požadavky na předchozí terapii specifické pro onemocnění:

   1. Počáteční terapie musí zahrnovat alespoň 3 cykly předchozího režimu chemoterapie na bázi platiny a taxanu pro primární onemocnění, případně včetně intraperitoneální terapie, konsolidace nebo prodloužené terapie (udržovací/konsolidace).
   2. Subjekty mohou obdržet až 4 předchozí režimy kombinované nebo jednočinné systémové léčby rekurentního nebo metastatického onemocnění, které může zahrnovat výzkumné terapie, pokud není projednáno a dohodnuto se sponzorem nebo zmocněnou osobou.
   3. Subjekty, které dostaly pouze 1 linii léčby na bázi platiny, musely progredovat mezi 93 a 183 dny od dokončení léčby na bázi platiny jako součásti první linie léčby rakoviny vaječníků. Jedinci, u kterých došlo k progresi během 92 dnů po dokončení léčby na bázi platiny v první linii léčby, jsou vyloučeni.
   4. Subjekty, které dostaly 2 nebo více linií terapie na bázi platiny, musí progredovat během nebo do 183 dnů od dokončení poslední terapie na bázi platiny pro léčbu recidivující rakoviny vaječníků. Počet dní (interval bez platiny) by se měl počítat od data poslední podané dávky platinové terapie do data dokumentace progrese.
   5. Subjekty se známou mutací BRCA (zárodečná nebo somatická) musí dostat polyadenosindifosfát-ribóza polymerázu (PARP).
   6. Subjekty musely dostat bevacizumab.
7. Pozitivní na alelu HLA-A*02:01, HLA-A*02:02, HLA-A*02:03 nebo HLA-A*02:06, jak bylo stanoveno centrálním laboratorním testováním Adaptimmune. HLA-A*02 alely mající stejnou proteinovou sekvenci v peptidových vazebných doménách (P skupina) budou také zahrnuty. Jiné alely HLA-A*02 mohou být vhodné po posouzení se sponzorem.
8. Exprese MAGE-A4, definovaná jako ≥ 30 % nádorových buněk, které jsou ≥ 2+ pomocí IHC, by měla být dokumentována v období před screeningem buď na základě archivního vzorku nebo čerstvé biopsie. Všechny vzorky musí být patologicky zkontrolovány centrální laboratoří určenou Adaptimmune, která potvrdí expresi.
9. Subjekt má výkonnostní stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
10. Subjekt má ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50 % nebo ústavní dolní hranici normálního rozmezí, podle toho, která hodnota je nižší.
11. Subjekt je vhodný pro leukaferézu a pro odběr buněk lze zajistit adekvátní žilní přístup.
12. Subjekty ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru A musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce počínaje první dávkou chemoterapie a pokračovat v ní alespoň 12 měsíců nebo 4 měsíce poté, co genově modifikované buňky nejsou žádné. déle detekované v krvi, nebo 6 měsíců po poslední dávce nivolumabu, podle toho, co je delší. Subjekty ve fertilním věku musí také souhlasit s tím, že se během stejných časových období zdrží darování vajíček, jejich skladování nebo bankovnictví.
13. Subjekty musí mít při screeningu (do 7 dnů po leukaferéze) a ve výchozím stavu ≥ 90% test saturace kyslíkem v místnosti v klidu.
14. Subjekt musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak ukazují laboratorní hodnoty v tabulce níže.

Laboratorní hodnota systému Hematologické Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF]) Krevní destičky ≥ 100 × 109/l (bez podpory transfuzí během 5 dnů před leukaferézou a lymfodeplecí) (Hb) ≥ 90 g/l (bez transfuzní podpory během 5 dnů před leukaferézou a lymfodeplecí) Koagulace Protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN), pokud nedostáváte terapeutickou antikoagulaci Částečný tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN, pokud nedostáváte terapeutickou antikoagulaci Renální glomerulární filtrace (GFR) nebo clearance kreatininu (CrCl) (odhadovaná nebo vypočítaná)1 ≥ 50 ml/min /1,73 m2 nebo ≥ 50 ml/min Celkový bilirubin v jaterním séru × ULN 1. pokud subjekt neprokázal Gilbertův syndrom s přímým bilirubinem < 35 % celkového bilirubinu) Výjimka: Subjekty s jaterními metastázami ≤ 2,5 × ULN Alaninaminotransferáza (ALT) / Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN Výjimka: Subjekty s jaterními metastázami ≤ 50. ULN

1 Renální funkce (GFR nebo CrCl) bude odhadnuta nebo měřena podle standardní praxe v ošetřujícím ústavu. Renální funkce budou znovu posouzeny na základní linii za použití stejné metodiky.

Poznámka: Laboratorní hodnoty, které jsou mírně mimo parametry laboratorního testu, pokud je zkoušející na místě vyhodnotí jako klinicky nevýznamné, mohou být přijatelné po diskusi a kontrole lékařem sponzorské studie. To platí pro screeningová laboratorní hodnocení a základní laboratorní hodnocení.

Kritéria vyloučení:

1. Pozitivní na HLA-A*02:05 v kterékoli alele, jak bylo stanoveno centrálním laboratorním testováním určeným Adaptimmune. Alely HLA-A*02, které mají stejnou proteinovou sekvenci jako HLA-A*02:05 v peptidových vazebných doménách (P skupiny), budou také vyloučeny. Jiné alely mohou být vylučující po posouzení se sponzorem.
2. Subjekt dostal nebo plánuje podstoupit následující terapii/léčbu před leukaferézou nebo lymfodepleční chemoterapií, pokud nebyla zastavena podle požadavků na vymývání:
3. Toxicita z předchozí protirakovinné terapie, která se před zařazením nevrátila na stupeň ≤ 1 nebo výchozí hodnotu (s výjimkou neklinicky významných toxicit, např. alopecie a vitiligo). Mohou být zařazeni jedinci s toxicitou stupně 2, která je považována za stabilní nebo ireverzibilní (např. periferní neuropatie).
4. Subjekt má v anamnéze alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako fludarabin, cyklofosfamid nebo jiná činidla použitá ve studii.
5. Subjekt má aktivní autoimunitní nebo imunitně zprostředkované onemocnění, které dosud nebylo vyřešeno. Subjekty s imunitně zprostředkovanými AE sekundárními po léčbě imunoterapií, které vymizí na stupeň ≤ 1 off steroidy, jsou povoleny. Subjekty s hypotyreózou, diabetem typu I, nedostatečností nadledvin nebo nedostatečností hypofýzy, kteří jsou stabilní na substituční terapii, jsou způsobilí. Subjekty s poruchami, jako je astma, vitiligo, psoriáza nebo atopická dermatitida, které jsou dobře kontrolovány, aniž by vyžadovaly systémovou imunosupresi, jsou také vhodné. Jiné stabilní imunitní stavy, které nevyžadují prednison > 20 mg/den (nebo jeho ekvivalent pro jiné kortikosteroidy), mohou být přijatelné se souhlasem sponzora.
6. Subjekt měl velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před lymfodeplecí; subjekty by měly být plně zotaveny z jakékoli toxicity související s chirurgickým zákrokem. Toxicita související s chirurgickým zákrokem, která není podle hodnocení zkoušejícího klinicky významná, může být přijatelná po diskusi a dohodě s lékařem studie.
7. Leptomeningeální onemocnění, karcinomatózní meningitida nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS). Subjekty s předchozí anamnézou symptomatických metastáz do CNS musí podstoupit léčbu (tj. SRS, WBRT nebo chirurgický zákrok) a být neurologicky stabilní po dobu alespoň 1 měsíce, nevyžadující léky proti záchvatům nebo bez steroidů po dobu alespoň 14 dnů před leukaferézou a lymfodeplece. Subjekty, které mají asymptomatické metastázy do CNS bez souvisejícího edému, posunu nebo požadavku na steroidy nebo léky proti záchvatům, jsou způsobilé. Pokud takový subjekt dostane SRS nebo WBRT, mezi terapií a lymfodeplecí musí uplynout minimálně 2 týdny. Profylaktické léky proti záchvatům jsou povoleny.
8. Subjekt má jakoukoli jinou předchozí malignitu, kterou zkoušející nepovažuje za v úplné remisi. Resekabilní spinocelulární nebo bazaliom kůže je přijatelný. Předchozí malignity, které byly chirurgicky resekovány a nevykazují žádné známky onemocnění, jsou přijatelné.

9. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

   1. Elektrokardiogram (EKG) vykazující klinicky významnou abnormalitu při screeningu
   2. Nekontrolované klinicky významné arytmie
   3. Známá rodinná anamnéza nebo vrozená anamnéza syndromu prodlouženého QT intervalu nebo anamnéza torsade de pointes
   4. Nekontrolovaná hypertenze navzdory optimální lékařské terapii
   5. Akutní koronární syndrom (angina pectoris nebo infarkt myokardu) v posledních 6 měsících
   6. Klinicky významné srdeční onemocnění definované městnavým srdečním selháním New York Heart Association třídy 3 a 4
   7. Anamnéza mrtvice, krvácení do CNS, tranzitorní ischemická ataka nebo reverzibilní ischemický neurologický deficit během posledních 6 měsíců

10. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale nejen, kterékoli z následujících:

    1. Probíhající nebo aktivní systémová infekce nebo lokalizovaná infekce, která se může stát systémovou v důsledku postupu leukaferézy, např. zavedení katétru, bude vyloučena. Subjekty s infekcí močových cest budou zařazeny pouze po léčbě antibiotiky infekce SARS-CoV 2 [COVID-19], viz část 10.4.4.1)
    2. Klinicky významné plicní onemocnění s kterýmkoli 1 plicním funkčním parametrem < 60 % predikované (vysílený výdechový objem, první nucený dech [FEV1], celková kapacita plic [TLC] nebo difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý [DLCO]; poznámka: pro pacienty s anémií , lze použít korigovaný DLCO) hodnocený před leukaferézou a do 2 měsíců od zahájení lymfodepleční chemoterapie
    3. Požadavek na kyslíkovou podporu (kvůli srdečnímu nebo plicnímu onemocnění)
    4. Intersticiální plicní onemocnění (pneumonitida) nebo anamnéza pneumonektomie nebo chronické obstrukční plicní nemoci s ≥ 1 exacerbací během 1 roku před screeningovou návštěvou, která vyžadovala léčbu systémovými kortikosteroidy nebo vedla k hospitalizaci
    5. Hospitalizace pro neprůchodnost střev v posledních 2 měsících
    6. Hematóza nebo významné orgánové krvácení za poslední 2 měsíce
    7. Ascites nebo pleurální výpotek, který vyžaduje opakovanou (2 během 4 týdnů) paracentézu nebo torakocentézu během posledních 2 měsíců
    8. Postižení srdečního nebo perikardiálního nádoru (před lymfodeplecí)

11. Aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem lidské T buněčné leukémie (HTLV), jak je definováno níže. Opětovný screening na markery infekčních chorob není na začátku (před lymfodeplecí) vyžadován, pokud neuplynulo > 6 měsíců.

    1. Pozitivní sérologie na HIV
    2. Aktivní infekce hepatitidy B prokázaná testem na povrchový antigen hepatitidy B. Subjekty, které jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B, ale jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B, musí mít nedetekovatelnou DNA hepatitidy B a musí dostávat profylaxi proti reaktivaci viru. Profylaxe by měla být zahájena před léčbou lymfodeplecí a měla by pokračovat po dobu 6 měsíců.
    3. Aktivní infekce hepatitidy C prokázaná testem ribonukleové kyseliny (RNA) na hepatitidu C. Subjekty, které jsou pozitivní na HCV protilátku, budou testovány na HCV RNA jakýmkoliv testem reverzní transkripce-polymerázové řetězové reakce (RT PCR) nebo rozvětvené DNA (bDNA). Pokud je HCV protilátka pozitivní, bude způsobilost stanovena na základě negativní screeningové hodnoty RNA.
    4. Pozitivní sérologie pro HTLV 1 nebo 2
12. Subjekt je těhotná nebo kojí.
13. Subjekty, které byly v posledním roce závislé na nelegálních drogách nebo alkoholu.
14. Podle názoru zkoušejícího nebude subjekt pravděpodobně plně splňovat požadavky protokolu.
15. Intolerance nivolumabu zahrnuje těžkou alergickou reakci na nivolumab nebo kteroukoli složku (aktivní nebo neaktivní) nivolumabu.